第九章 農藥中毒
第一節(jié) 概述
農藥（pesticides)是指用于防止、控制或消滅一切蟲害的化學物質或化合物�！吨腥A人民共和國農藥管理條例》中對農藥的定義是，用于預防、消滅或者控制危害農業(yè)、林業(yè)的病、蟲、草和其他有害生物以及有目的的調節(jié)植物、昆蟲生長的化學合成或者來源于生物、其他天然物質的一種物質或者幾種物質的混合物及其制劑。包括：①預防、消滅或者控制危害農業(yè)、林業(yè)的病、蟲（包括昆蟲、蜱、螨)、草和鼠、軟體動物等有害生物的；②預防、消滅或者控制倉儲醫(yī)學全.在線bhskgw.cn病、蟲、鼠和其他有害生物的；③調節(jié)植物、昆蟲生長的；④用于農業(yè)、林業(yè)產品防腐或者保鮮的；⑤預防、消滅或者控制蚊、蠅、蜚蠊、鼠和其他有害生物的；⑥預防、消滅或者控制危害河流堤壩、鐵路、機場、建筑物和其他場所的有害生物的。農藥不僅廣泛使用于農業(yè)以保證農作物增產，而且在林業(yè)、畜牧和衛(wèi)生部門中也應用廣泛。需要強調的是，目前在我國衛(wèi)生殺蟲劑的管理也屬農藥范疇，因為它的活性成分也是農藥的有效成分。
一、農藥的種類
農藥是一類特別的化學品，人類在生產農藥后，會有目的地將之投放到環(huán)境中去，以達到需要的目的。農藥的接觸非常廣泛，既有大量的從事生產、運輸、保存、使用的職業(yè)接觸人群，也有通過污染的產品、水體、土壤等環(huán)境接觸的整個社會人群。在農村，由于容易獲得，農藥已經是自殺性中毒的主要工具。在職業(yè)接觸人群中，與其他工業(yè)品明顯不同，有廣泛的使用者是其一個主要特征。因此，針對農藥的管理也有特別的要求。
迄今世界范圍內已登記的農藥有效成分已經有千余種。我國目前使用的農藥也近千種，制劑產品近3000種，其中一半以上為兩種活性成分的混劑。農藥的分類，比較復雜。按其成分劃分，可分為原藥和制劑，原藥是指產生生物活性的有效成分，制劑除活性成分外，還有溶劑、助劑以及如顏料、催吐劑和雜質等其他成分。按單、混劑分類，單獨使用時稱農藥單劑，將兩種以上農藥混合配制或混合使用則成為農藥混劑。如按作用方式，農藥可分為觸殺劑（contact poison)、胃毒劑（stomach poison)、熏蒸劑毒劑（fumigant poison)、內吸毒劑（systematic poison)等。根據靶生物劃分，是目前較為普遍的方式，可分為：①殺蟲劑（insecticides)，包括有機酸酯類（organophosphates)、氨基甲酸酯類（carbamates)、擬除蟲菊酯類（pyrethroids)、沙蠶毒素類（nereistoxin derivatives)、有機氯類（organochlorines)；②殺菌劑（fungicides)，包括有機硫類（organosulfur)、有機砷（胂)類（organic arsenates)、有機磷類、取代苯類、有機雜環(huán)類及抗生素類殺菌劑；③除草劑（herbicides)：包括季銨類、苯氧羧酸類、三氮苯類、二苯醚類、苯氨類、酰胺類、氨基甲酸酯類、取代脲類等化合物；④殺鼠劑（rodenticides)，包括抗凝血劑類（anticoagulants)和其他殺鼠劑等；⑤殺螨劑（miticides or acaricides)；⑥殺螺劑（molluscides)，如五氯酚鈉等；⑦殺卵劑（ovicides)；⑧殺線蟲劑（nematocides)；⑨生長調節(jié)劑（growth regulators)等。
目前，我國混配農藥使用非常普遍，約占使用品種的60%以上。在殺蟲劑混劑中，幾乎都含有有機磷，其中以有機磷與擬除蟲菊酯、有機磷與另一有機磷，以及兩種不同有機磷與擬除蟲菊酯混配者最多。其他主要混配的制劑有有機磷與氨基甲酸酯的混劑，以及有機磷與氨基甲酸酯和擬除蟲菊酯的三元混配制劑等�；炫滢r藥的毒性大多數是呈相加作用，少數可有協(xié)同作用�；炫滢r藥對人體的危害性更大，在發(fā)生中毒時對識別中毒原因提出了更高的要求。有時，因只覺察出一種農藥，忽視了另外一種農藥的存在，而耽誤治療。
二、不予登記的農藥
《中華人民共和國農藥管理條例》（1997年5月8日國務院令216號發(fā)布，2001年11月29日國務院令第326號修訂)明確規(guī)定了農藥管理辦法：國家實行農藥登記制度，國家實行農藥生產許可制度，國家實行農藥經營管理制度，國家實行農藥使用范圍的限制。
根據國家規(guī)定，未經批準登記的農藥，不得在我國生產、銷售和使用。目前，禁止使用的農藥又有兩種情況，一種是由于沒有生產廠家生產，因而沒有申請登記，不一定是農藥本身有什么問題。另一種是由于試驗或使用中有安全方面的問題，而不能被批準登記。
下列農藥因其安全性或其他問題，國家已經明確不予登記。
（1)敵枯雙：對動物有致畸作用，接觸敵枯雙生產的工人和施藥農民大多數引起皮炎，有些還伴有其他癥狀。
（2)二溴氯丙烷（DBCP)：對動物有致突變和致癌作用。并可使生產車間男性工人精子減少，引起男性不育。殘留試驗證明在花生中有殘留檢出。
（3)普特丹：對動物有致畸作用。
（4)培福朗：急性吸入毒性高并有慢性毒性問題。
（5)18%蠅毒磷乳粉：屬高毒農藥，不得用于蔬菜，沒有申請在其他作物上登記。
（6)六六六和滴滴涕：屬高殘留農藥，分解慢，容易在環(huán)境和食品中殘留。
（7)二溴乙烷（EDB)：對人、畜致癌，而且還能使精（卵)子遺傳失常，使胎兒致畸、致突變和肝、腎受損等。
（8)殺蟲脒：對動物有致癌作用，對人有潛在的致癌危險性，世界上絕大多數國家已停止使用。
（9)氟乙酰胺：對人畜劇毒，有二次中毒危險，國家規(guī)定嚴禁在農業(yè)上使用，嚴禁作為殺鼠劑銷售和使用。
（10)艾氏劑和狄氏劑：屬有機氯農藥，已多年不生產，不使用，無生產廠家申請登記。
（11)汞制劑：對哺乳動物毒性高，在人體中容易蓄積而產生汞中毒。我國雖無明令禁止但實際上已不再生產、使用，也沒有廠家申請辦理登記。
（12)毒鼠強：屬高毒急性毒性類毒鼠藥。國家明令禁止使用。現沒有正規(guī)廠家生產與登記，市場上銷售的毒鼠強多屬于假冒廠名、濫設商品名出售的劣品，危害很大。
（13)甘氟：有機劇毒品，95%鼠甘伏原液，無色或微黃色透明液體，高毒殺鼠劑。已全面禁止使用。
三、農藥的毒性
國家根據農藥生產、使用狀況，正在逐步限制高毒類農藥的登記，以低毒類農藥逐步取代高毒類農藥，從根本上杜絕接觸高毒類農藥，確保人民的健康。農藥的限制使用是國家實施的一項重要的保護人民健康的措施。每一種農藥都有一定的限制使用條件，這些條件包括使用的作物、防治對象、施用量、方法、時期以及土壤、氣候、條件等。每種農藥的限用條件要詳細閱讀標簽和說明書。
農藥的毒性相差懸殊，一些制劑如微生物殺蟲劑、抗生素等實際無毒或基本無毒。在我國，依據農藥的大鼠急性毒性的大小，將農藥分為劇毒、高毒、中等毒、低毒和微毒五類（表-1)。不同的毒性分級農藥，在登記時其應用范圍有嚴格的限制。
表-1我國農藥的急性毒性分級標準
| 毒性 分級 | 經口LD50 （mg/kg) | 經皮LD50 （mg/kg) | 吸入LD50 （mg/m3)2h |
| 劇毒 | <5 | <20 | <20 |
| 高毒 | 5~50 | 20~200 | 20~200 |
| 中等毒 | 50~500 | 200~2000 | 200~2000 |
| 低毒 | 500~5000 | 2000~5000 | 2000~5000 |
| 微毒 | >5000 | >5000 | >5000 |
農藥對人體的影響主要包括急性中毒和長期接觸后的不良健康效應。急性中毒主要取決于農藥的急性毒性大小和人群短時間內可能的接觸量，有時農藥的活性成分毒性不大，但所用的溶劑或助劑的毒性成為罪魁禍首。農藥的慢性危害比較復雜，已經有報告農藥可以引起致癌、生殖發(fā)育和免疫功能損傷等危害。職業(yè)性急性農藥中毒主要發(fā)生在農藥廠工人以及施用農藥的人員中。下列情況，都可容易出現職業(yè)性中毒，如農藥生產車間設備工藝落后，出現跑、冒、滴、漏，通風排毒措施欠佳；包裝農藥時，徒手操作，缺少個人防護等；運輸和銷售農藥時發(fā)生包裝破損，藥液溢漏；使用農藥時，違反安全操作規(guī)程。配藥及施藥時缺乏個人防護，配制農藥濃度過高，施藥器械溢漏，徒手或用口吹的方式處理噴管故障，逆風噴灑，未遵守隔行施藥，以及衣服和皮膚污染農藥后未及時清洗等。職業(yè)急性中毒，除事故性以外，通常程度較輕，如能及時救治，都能恢復健康。值得注意的是，目前國內農藥中毒的另一個重要原因是生活性的，這些病例通常中毒程度嚴重，構成了對人民群眾健康的嚴重威脅。
四、農藥中毒度的預防
農藥中毒的預防措施與其他化工產品的原則基本相同。但農藥有廣泛應用的特征，除《中華人民共和國農藥管理條例》外，國家或有關主管部門頒發(fā)了《農藥安全使用規(guī)定》和《農藥合理使用準則》以及農村農藥中毒衛(wèi)生管理辦法（試行)等法規(guī)。預防農藥中毒的關鍵是加強領導和普及安全用藥知識。
1．嚴格執(zhí)行農藥管理的有關規(guī)定，生產農藥，必須進行產品登記和申領生產許可，農藥經營必須實行專營制度，避免農藥的擴散和隨意購買。限制或禁止使用對人、畜危害性大的農藥，鼓勵發(fā)展高效低毒的農藥，逐步淘汰高毒類的農藥。農藥容器的標簽必須符合國家規(guī)定，有明確的成分標識、毒性分級和意外時的急救措施等。
2．積極向各有關人員宣傳、落實預防農藥中毒管理辦法等，嚴格執(zhí)行農藥登記的使用范圍的限制，劇毒農藥絕不可用于蔬菜和收獲前的糧食作物和果樹等。開展安全使用農藥的教育，提高防毒知識與個人衛(wèi)生防護能力。
3．改進農藥生產工藝及施藥器械，防止跑、冒、滴、漏；加強通風排毒措施，用機械化包裝替代手工包裝。
4．遵守安全操作規(guī)程
（1)農藥運輸應專人、專車，不與糧食、日用品等混裝、混堆。裝卸時如發(fā)現破損，要立即妥善改裝，被污染的地面、包裝材料、運輸工具要正確清洗，可用1％堿水、5％石灰乳或10％草木灰水處理。
（2)營銷部門要做好農藥保管及銷售管理的工作，劇毒農藥要有專門倉庫或專柜放置，不與糧食、蔬菜等混放�？掌亢桶b要妥善處理，不要隨意出售劇毒農藥。
（3)配藥、拌種應有專門的容器和工具，正確掌握配置的濃度要求。容器、工具用畢后，要在指定的地點清洗，防止污染水源等。
（4)噴藥時遵守操作規(guī)程，防止農藥污染皮膚和吸入中毒。一些行之有效的經驗，如站在上風向、倒退行走噴灑值得推廣。在中午等非常炎熱時間或大風時，要停止作業(yè)。
（5)施藥工具要注意保管、維修，防止發(fā)生泄露。嚴禁用嘴吹吸噴頭和濾網等。
（6)注意個人防護。施藥員要穿長衣長褲，使用塑料薄膜圍裙、褲套或鞋套。如皮膚受污染要及時清洗。不在工作時吸煙或吃食物。污染的工作服及時、恰當地清洗，不要帶回家。
（7)使用過農藥的區(qū)域要豎立標志，在一定時間內避免進入，以防中毒發(fā)生。
5．醫(yī)療保健、預防措施
（1)生產工人要進行就業(yè)前和定期體檢，通常一年一次，除常規(guī)項目外，可針對接觸相應的農藥增加有關指標，如有機磷農藥接觸工人的全血膽堿酯酶活性�；加猩窠浵到y(tǒng)疾病、明顯肝腎疾病以及其他不適宜從事這類作業(yè)的疾病者，要調離接觸農藥的崗位。妊娠期和哺乳期的婦女也不宜繼續(xù)從事這類作業(yè)。
（2)施藥人員要給予健康指導。因廣大的施藥人員來之于農村，不能享受有關的定期體檢待遇，因此健康指導非常重要。要告知每天施藥時間不要過長、不超過6小時，連續(xù)施藥3～5天后要休息1～2天，不在炎熱的時間噴灑等等。如患一些疾病，不要去作業(yè)。
6．其他措施。鼓勵組成專業(yè)隊伍開展施藥工作，減少接觸農藥的人數，避免農藥的流失。積極研究低毒或無毒類農藥，在高毒類農藥中加入警告色或惡臭劑等，避免錯誤的用途等。
第二節(jié) 有機磷酸酯類農藥中毒
有機磷酸酯類農藥（organophosphoruspesticides)是我國目前生產和使用最多的一類農藥，除單劑外，也是許多多元混劑的一個成分。我國生產的有機磷農藥絕大多數是殺蟲劑，在農藥的職業(yè)危害中占重要地位。
有機磷農藥的品種較多，除作殺蟲劑外，少數品種還用于殺菌劑、殺鼠劑、除草劑和植物生長調節(jié)劑，個別還可以用作戰(zhàn)爭毒劑。
一、理化特性
有機磷農藥的基本化學結構如下：
粗略地可分為P=O，P=S二大類。而根據X的結構特征，有機磷化合物主要由以下四類構成。即（1)X含有一個四價N；（2)X為F；（3)X為CN、OCN或SCN；（4)X為其他組分。通常，我們把有機磷農藥分為磷酸酯類、硫代磷酸酯類、磷酰胺及硫代磷酰胺、焦磷酸酯、硫代焦磷酸酯和焦磷酰胺類等。
1．磷酸酯類：磷酸是一個三元酸，即其中有三個可被置換的氫原子，這些氫原子被有機基團置換而形成磷酸酯，如敵敵畏（dichlorvos，DDVP)、敵百蟲（trichlorfon)、磷胺（phosphamidon)、百治磷（dicrotophos)等。
2．硫代磷酸酯類：磷酸分子中的氧原子被硫原子置換即稱為硫代磷酸酯，常見的有對硫磷（parathion)、甲基對硫磷（methyl parathion)、殺螟松（fenitrothion)、內吸磷（demeton)、辛硫磷（phoxim)、二嗪農（diazinon)、稻瘟凈（kitazin)、倍硫磷（fenthion)等硫代磷酸酯類和樂果（dimethoate)、馬拉硫磷（malathion)、甲拌磷（phorate)等二硫代磷酸酯類。
3．磷酰胺及硫代磷酰胺類：磷酸分子中一個羥基被氨基取代后稱磷酰胺，剩下的氧原子被硫原子取代叫硫代磷酰胺。國內有甲胺磷（methamidophos)及乙酰甲胺磷（acephate)等少數品種。
4．焦磷酸酯、硫代焦磷酸酯和焦磷酰胺：兩個磷酸分子脫去一分子水即形成焦磷酸，焦磷酸中的氫、氧和羥基可以分別由有機基、硫原子和氨基取代。國內現有治螟磷（sulfotep)、雙硫磷（temephos)等。
有機磷農藥純品一般為白色結晶，工業(yè)品為淡黃色或棕色油狀液體，除敵敵畏等少數品種有不太難聞的氣味外，大多有類似大蒜或韭菜的特殊臭味。有機磷農藥的沸點除少數例外，一般都很高。比重多大于1，比水稍重。常具有較高的折光率，在常溫下，有機磷農藥的蒸氣壓力都很低，但無論液體或固體，在任何溫度下都有蒸氣逸出，也會造成中毒。一般難溶于水，易溶于芳烴、乙醇、丙酮、氯仿等有機溶劑，而石油醚和脂肪烴類則較難溶。
大部分有機磷農藥是一些磷酸酯或酰胺，容易在水中發(fā)生水解而分解為無毒化合物，但磷酰胺類有機磷則水解較難，敵百蟲在堿性條件下可變成敵敵畏。很多有機磷農藥在氧化劑作用或生物酶催化作用下容易被氧化。有機磷農藥一般均不耐熱，其化學結構不穩(wěn)定，在加熱到200℃以下即發(fā)生分解，甚至爆炸。
有機磷生產的主要原料有三氯化磷、冰醋酸、甲醇、乙醇、苯等，生產過程中的中間體主要有亞磷酸三甲酯、甲基氯化物等。這些原料與中間體毒性也特別大，在職業(yè)衛(wèi)生工作中應給予充分的重視。
二、毒理
1、吸收：有機磷農藥可經胃腸道、呼吸道及完好的皮膚與黏膜吸收。經呼吸道或胃腸道進入人體時，吸收較為迅速而完全。皮膚吸收是職業(yè)性中毒的主要途徑。
2、分布：有機磷被吸收后，迅速隨血液及淋巴循環(huán)而分布到全身各器官組織，其中以肝臟含量最高，腎、肺、脾次之，可通過血腦屏障進入腦組織，一般認為具有氟、氰等基團的有機磷，其穿透血腦屏障的能力較強。有的還能通過胎盤屏障到達胎兒體內。脂溶性高的有機磷農藥能少量儲存于脂肪組織中延期釋放。
3、代謝：有機磷農藥在體內的代謝途徑及代謝速率因種屬而異，并且取決于聯結在其基本結構上的替代化學基團的種類。其通用的代謝反應式為：
有機磷農藥的生物轉化一般需經過兩相反應。其在生物體內的代謝反應過程參見下圖。有機磷農藥在體內的代謝主要為氧化及水解兩種形式，一般氧化產物毒性增強，水解產物毒性降低。例如，對硫磷在體內經肝細胞微粒體氧化酶的作用，先被氧化為毒性較大的對氧磷，后者又被磷酸三酯水解酶水解，分解后的代謝產物對硝基酚等隨尿排出。馬拉硫磷在體內可被氧化為馬拉氧磷，毒性增加，也可被羧酸酯水解酶水解失去活性。哺乳動物體內含豐富的羧酸酯酶，對馬拉硫磷的水解作用超過氧化作用，而昆蟲相反，因而馬拉硫磷是高效、對人畜低毒的殺蟲劑。樂果在體內也可被氧化成毒性更大的氧化樂果，同時可由肝臟的酰胺酶將其水解為樂果酸，經進一步代謝轉變成無毒產物由尿排出。但在昆蟲體內，酰胺酶的降解能力有限，因而其殺蟲效果較好。
由于有機磷農藥結構的相似性，經過上述的生物轉化反應，其最終都代謝為下列六種二烷基磷酸酯的一種或幾種（圖-1)，并大部分隨尿排出。常見有機磷農藥相應的代謝產物見（表-2)。有機磷在體內經代謝轉化后排泄很快。一般數日內可排完。主要通過腎臟排出，少部分隨糞便排出。
圖-1 有機磷的主要代謝途徑
表-2 尿中可檢測的有機磷農藥的六種代謝產物及其母體化合物
| 代謝產物 | 主要母體化合物 |
| 二甲基磷酸酯 Dimethylphosphate（DMP) | 敵敵畏、敵百蟲、速滅磷、馬拉氧磷、樂果、皮蠅磷 |
| 二乙基磷酸酯 Diethylphosphate（DEP) | 特普、對氧磷、內吸氧磷、二嗪氧磷，除線磷 |
| 二甲基硫代磷酸酯 Dimethylthiophosphate（DMTP) | 殺螟硫磷、皮蠅磷、馬拉硫磷、樂果 |
| 二乙基硫代磷酸酯 Diethylthiophosphate（DETP) | 二嗪農、內吸磷、對硫磷、皮蠅磷 |
| 二甲基二硫代磷酸酯 Dimethyldithiophosphate（DMDTP) | 馬拉硫磷、樂果、谷硫磷 |
| 二乙基二硫代磷酸酯 醫(yī)學檢驗網Diethyldithiophosphate（DEDTP) | 乙拌磷、甲拌磷 |
4、毒作用機理：參與體內有機磷代謝的酶主要有P450系統(tǒng)和機體酯酶。1953年，Aldridge根據酯酶與有機磷的相互作用，將酯酶分為兩類——能水解有機磷酸酯的酶稱A酯酶（如對氧磷酶)，被有機磷酸酯抑制的酶稱B酯酶（如羧酸酯酶和膽堿酯酶)。但以后的研究發(fā)現，被稱為B酯酶的一類酶不僅僅被簡單的抑制也可以參與代謝有機磷酸酯，并可以被誘導。酯酶包括硫酯酶、磷酸酶和羧基酯酶等。其中研究的最多的是羧基酯酶，它包括對氧磷酶（paraoxonase)、羧酸酯酶（carboxylesterase)。目前，已經發(fā)現對氧磷酶（系統(tǒng)名是芳香基二烷基磷酸酯酶aryldialkylphosphatase，E.C.3.1.8.1)在人群中有多態(tài)現象，7號染色體q21-22點基因位點不同，編碼此酶55位和192位氨基酸的基因分別存在ATG/TTG和CAA/CGA多態(tài)性。這種酶多態(tài)現象可以影響機體對有機磷農藥毒作用的易感性和耐受性。
有機磷農藥毒作用的主要機制是抑制膽堿酯酶（cholinesterase，ChE)的活性，使之失去分解乙酰膽堿（acetylcholine，Ach)的能力，導致乙酰膽堿在體內的聚集，而產生相應的功能紊亂。
乙酰膽堿是膽堿能神經的化學遞質，膽堿能神經包括大部分中樞神經纖維、交感與副交感神經的節(jié)前纖維、全部副交感神經的節(jié)后纖維、運動神經、小部分交感神經節(jié)后纖維，如汗腺分泌神經及橫紋肌血管舒張神經等。當膽堿能神經興奮時，其末梢釋放乙酰膽堿，作用于效應器。按其作用部位可分為兩種情況：①毒蕈堿樣作用（M樣作用)，因興奮乙酰膽堿M受體，其效應與刺激副交感神經節(jié)后纖維所產生的作用類似。如心血管抑制，腺體分泌增加，平滑肌痙攣，瞳孔縮小，膀骯及子宮收縮，胳骯及肛門括約肌松弛等；②煙堿樣作用（N樣作用)。在自主神經節(jié)、腎上腺髓質和橫紋肌的運動終板上，乙酰膽堿的N受體受到興奮，作用與煙堿相似，小劑量興奮，大劑量抑制、麻痹。中樞神經內神經細胞之間的突觸聯系，大部分是屬于膽堿能纖維。因此，中樞神經活動也有乙酰膽堿及其M受體與N受體的參與。
膽堿酯酶是一類能在體內迅速水解乙酰膽堿的酶。在正常生理條件下，當膽堿能神經受刺激時，其末梢部位立即釋放乙酰膽堿，將神經沖動向其次一級神經元或效應器傳遞。同時，乙酰膽堿迅速被突觸間隙處的膽堿酯酶分解失效而解除沖動，以保證神經生理功能的正常活動。
體內有兩類膽堿酯酶，一類稱為乙酰膽堿酯酶（AchE)，主要分布于神經系統(tǒng)及紅細胞表面（由神經細胞及幼稚紅細胞合成)。具有水解乙酰膽堿的特殊功能。亦稱真性膽堿酯酶。另一類為丁酰膽堿酯酶（BuChE)，存在于血清、唾液腺及肝臟中（在肝臟中合成)，它分解丁酰膽堿的作用較強，也能分解丙酰膽堿及乙酰膽堿，但此種作用較弱。因此其生理功能還不太清楚，也稱假性膽堿酯酶。對神經傳導起作用的是真性膽堿酯酶。但有機磷中毒時，兩類膽堿酯酶都可被抑制。
乙酰膽堿酯酶具有兩個活性中心，即陰離子部位和酶解部位。陰離子部位能與乙酰膽堿中帶有陽電荷的氮（N)結合。同時酶解部位與乙酰膽堿中的乙酰基中的碳原子（C)結合形成復合物，進而形成膽堿和乙酰化膽堿酯酶。最后，乙�；憠A酯酶在乙酰水解酶的作用下，在千分之幾秒內迅速水解，使乙酰基形成醋酸，而膽堿酯酶恢復原來狀態(tài)。
有機磷化合物進入體內后，可迅速與體內膽堿酯酶結合，形成磷�；憠A酯酶，因而使之失去分解乙酰膽堿的作用，以致膽堿能神經末梢部位所釋放的乙酰膽堿不能迅速被其周圍的膽堿酯酶所水解，造成乙酰膽堿大量蓄積，作用于器官組織，發(fā)生與膽堿能神經過度興奮相似的癥狀，產生強烈的毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀和中樞神經系統(tǒng)癥狀。
有機磷化合物抑制膽堿酯酶的速度，與其化學結構有一定關系。磷酸酯類如對氧磷、敵敵畏等，在體內能直接抑制膽堿酯酶；而硫代磷酸酯類如對硫磷、樂果、馬拉硫磷等，必須在體內經過活化（如氧化)作用后才能抑制膽堿酯酶（間接抑制劑)，故其對膽堿酯酶的抑制作用較慢，持續(xù)時間相對較長。
隨著中毒時間延長，磷�；憠A酯酶可失去重活化的能力，而成為“老化酶”。老化是有機磷酸酯類化學物抑制乙酰膽堿酯酶后的一種變化，是指中毒酶從可以重活化狀態(tài)到不能重活化狀態(tài)，其實質是一種自動催化的脫烷基反應（dealkylation)。此時即使用復能劑，亦難以恢復其活性，其恢復主要靠再生。紅細胞乙酰膽堿酯酶的恢復每天約1％，相當于紅細胞的再生速度；血漿膽堿酯酶恢復較快，僅需1個月左右。
膽堿酯酶活性抑制是有機磷農藥毒作用的主要機制，但不是唯一的機制。有機磷農藥可以直接作用于膽堿能受體，可以抑制其他的酯酶，也可以直接作用于心肌細胞造成心肌損傷。一些農藥，如敵百蟲、敵敵畏、馬拉硫磷、甲胺磷、對溴磷、三甲苯磷、丙硫磷等，還可以引起遲發(fā)性神經病變（organophosphate-induceddelayed polyneuralpatho，OPIDN)。OPIDN主要病變?yōu)橹車窠浖?a class="channel_keylink" href="http://bhskgw.cn/photos/200909/159337.shtml" target="_blank">脊髓長束的軸索變性，軸索內聚集管囊樣物繼發(fā)脫髓鞘改變。長而粗的軸索最易受損害，且以遠端為重，符合中樞-周圍遠端型軸索病。OPIDN的發(fā)病機制尚未完全明了，目前認為與神經病靶酯酶（neuropathy target esterase，NTE)抑制以及靶神經軸索內的鈣離子/鈣調蛋白激酶B受干擾，使神經軸突內鈣穩(wěn)態(tài)失調，骨架蛋白分解，導致軸突變性有關。還有一些農藥，如樂果、氧樂果、敵敵畏、甲胺磷、倍硫磷等中毒后，在出現膽堿能危象后和出現OPIDN前，出現中間肌無力綜合征（intermediate myastheniasyndrome，IMS)。中間肌無力綜合征的主要表現是以肢體近端肌肉、顱神經支配的肌肉以及呼吸肌的無力為特征，其發(fā)病機制迄今尚未闡明，主要假設有神經-肌接頭傳導阻滯、橫紋肌壞死、乙酰膽堿酯酶持續(xù)抑制、血清鉀離子水平下降、氧自由基損傷等。
各種有機磷農藥的毒性高低不一，與其化學結構中取代基團有關。例如，結構式中R基團為乙氧基時，其毒性較甲氧基大，因為后者容易分解；X基團為強酸根時，毒性較弱酸根大，因為前者能使磷原子的趨電性增強，從而使該化合物對膽堿酯酶親和力增高。
三、臨床表現
1．急性中毒：潛伏期長短與接觸有機磷農藥的品種、劑量、侵入途徑及人體健康狀況等因素有關。經皮吸收中毒者潛伏期較長，可在12小時內發(fā)病，但多在2～6小時開始出現癥狀。呼吸道吸收中毒時潛伏期也短，但往往是在連續(xù)工作下逐漸發(fā)病。通常發(fā)病越快，病情越重。
急性中毒的癥狀體征可分下列幾方面：
（1)毒蕈堿樣癥狀：早期就可出現，主要表現為：①腺體分泌亢進，口腔、鼻、氣管、文氣管、消化道等處腺體及汗腺分泌亢進，出現多汗、流涎、口鼻分泌物增多及肺水腫等；②平滑肌痙攣，氣管、支氣管、消化道及膀胱逼尿肌痙攣，可出現呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及大小便失禁等；②瞳孔縮�。阂騽友凵窠浤┥褹Ch堆積引起虹膜括約肌收縮使瞳孔縮小。重者瞳孔常小如針尖；④心血管抑制，可見心動過緩、血壓偏低及心律失常。但前兩者常被煙堿樣作用所掩蓋。
（2)煙堿樣作用：可出現血壓升高及心動過速，常掩蓋毒蕈堿樣作用下的血壓偏低及心動過緩。運動神經興奮時，表現肌束震顫、肌肉痙攣，進而由興奮轉為抑制，出現肌無力、肌肉麻痹等。
（3)中樞神經系統(tǒng)癥狀：早期出現頭暈、頭痛、倦怠、乏力等，隨后可出現煩躁不安、言語不清及不同程度的意識障礙。嚴重者可發(fā)生腦水腫，出現癲癇樣抽搐、瞳孔不等大等。甚至呼吸中樞麻痹死亡。
（4)其他癥狀：嚴重者可出現許多并發(fā)癥狀，如中毒性肝病、急性壞死性胰腺炎、腦水腫等。一些重癥患者可出現中毒性心肌損害，出現第一心音低鈍，心律失�；虺时捡R律，心電圖可顯示ST-T改變，QT間期延長，束支阻滯，異位節(jié)律，甚至出現扭轉性室速或室顫。少數患者在中毒后膽堿能危象癥狀消失后，出現中間肌無力綜合征，出現時間主要在中毒后第2～7天。部分患者在急性中毒恢復后出現遲發(fā)性神經病變。
2．慢性中毒：多見于農藥廠工人，癥狀一般較輕，主要有類神經征，部分出現毒蕈堿樣癥狀，偶有肌束顫動、瞳孔變化、神經肌電圖和腦電圖變化。長期接觸對健康的影響，雖然報告不多，但近幾年已經受到關注，注意到可能對免疫系統(tǒng)功能、生殖功能的不良作用。
3．致敏作用和皮膚損害：有些有機磷農藥具有致敏作用，可引起支氣管哮喘、過敏性皮炎等。
四、診斷
有機磷農藥中毒是接觸有機磷農藥引起的以膽堿酯酶活性下降，出現毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經系統(tǒng)癥狀為主的全身性疾病。正確診斷是有機磷農藥中毒搶救成功與否的關鍵。由于有機磷農藥中毒后，病情變化迅速，必須隨時觀察病情變化，根據病情調整用藥。此外，必須注意接觸混配農藥時其他農藥中毒的識別。GBZ8-2002職業(yè)性急性有機磷殺蟲劑中毒診斷標準明確規(guī)定了有關原則和分級標準。
1．診斷依據：根據短時間接觸大量有機磷殺蟲劑的職業(yè)史，以自主神經、中樞神經和周圍神經系統(tǒng)癥狀為主的臨床表現，結合全血膽堿酯酶活性測定，參考作業(yè)環(huán)境的勞動衛(wèi)生調查資料，進行綜合分析，排除其他類似疾病后，方可診斷。
2．接觸反應
具有下列表現之一：
（1)全血或紅細胞膽堿酯酶活性在70％以下，尚無明顯中毒的臨床表現；
（2)有輕度的毒蕈堿樣自主神經癥狀和（或)中樞神經系統(tǒng)癥狀，而全血膽堿酯酶活性在70％以上。
3．急性中毒分級標準
（1)急性輕度中毒：短時間內接觸較大量的有機磷農藥后，在24小時內出現頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、多汗、胸悶、視力模糊、無力等癥狀，瞳孔可能縮小。全血膽堿酯酶活性一般在50%～70%。
（2)急性中度中毒：除較重的上述癥狀外，還有肌束震顫、瞳孔縮小、輕度呼吸困難、流涎、腹痛、腹瀉、步態(tài)蹣跚、意識清楚或模糊。全血膽堿酯酶活性一般在30%～50%。
（3)急性重度中毒：除上述癥狀外，并出現下列情況之一者，可診斷為重度中毒：①肺水腫；②昏迷；③呼吸麻痹；④腦水腫。全血膽堿酯酶活性一般在30%以下。
（4)中間肌無力綜合征：在急性中毒后1-4天左右，膽堿能危象基本消失且意識清晰，出現肌無力為主的臨床表現。高頻重復刺激周圍神經的肌電圖檢查，可引出誘發(fā)電位波幅呈進行性遞減。依據呼吸肌是否受累，分為輕型和重型兩類。
（5)遲發(fā)性神經病：在急性重度中毒癥狀消失后2～3周，有的病例可出現感覺、運動型周圍神經病，神經-肌電圖檢查顯示神經元性損害。
4．慢性中毒：長時間接觸有機磷農藥后出現下列情況之一，可診斷為慢性中毒。
（1)有神經癥狀、輕度毒蕈堿樣癥狀和煙堿樣癥狀中兩項，膽堿酯酶活性在50％以下，并在脫離接觸后一周內連續(xù)3次檢查仍在50％以下；
（2)出現上述癥狀一項，膽堿酯酶活性在30％以下，并并在脫離接觸后一周內連續(xù)3次檢查仍在50％以下。
五、處理原則
1．急性中毒
（1)清除毒物：立即使患者脫離中毒現場，脫去污染衣服，用肥皂水（忌用熱水)徹底清洗污染的皮膚、頭發(fā)、指甲；眼部如受污染，應迅速用清水或2%碳酸氫鈉溶液沖洗。
（2)特效解毒藥：迅速給予解毒藥物。輕度中毒者可單獨給予阿托品；中度或重度中毒者，需要阿托品及膽堿酯酶復能劑（如氯磷定、解磷定)兩者并用。合并使用時，有協(xié)同作用，劑量應適當減少。敵敵畏、樂果等中毒時，使用膽堿酯酶復能劑的效果較差，治療應以阿托品為主。注意阿托品化，但也要防止阿托品過量、甚至中毒。
（3)對癥治療：處理原則同內科。治療過程中，特別注意要保持呼吸道通暢。出現呼吸衰竭或呼吸麻痹時，立即給予機械通氣。必要時做氣管插管或切開。呼吸暫停時，不要輕易放棄治療。急性中毒患者臨床表現消失后仍應繼續(xù)觀察2～3天；樂果、馬拉硫磷、久效磷中毒者，應延長治療觀察時間，重度中毒患者避免過早活動，防止病情突變。
（4)勞動能力鑒定
1)觀察對象，應暫時調離有機磷作業(yè)1～2周，并復查全血膽堿酯酶活性，有癥狀者可適當對癥處理。
2)急性中毒，治愈后三個月內不宜接觸有機磷農藥。有遲發(fā)性神經病變者，應調離有機磷作業(yè)。
2．慢性中毒：應脫離接觸，進行治療。主要采取對癥處理和支持療法。在癥狀、體征基本消失，血液膽堿酯酶活性恢復正常后1～3月后，可安排原來工作。如屢次發(fā)生或病情加重，應調離有機磷農藥接觸崗位。
六、預防原則
參考前述。在健康監(jiān)護時，就業(yè)前體檢注意檢查全血膽堿酯酶活性；定期體檢應將全血膽堿酯酶活性檢查列入常規(guī)，必要時進行神經-肌電圖檢查。
職業(yè)禁忌證有：
（1)神經系統(tǒng)器質性疾��；
（2)明顯的肝、腎疾��；
（3)明顯的呼吸系統(tǒng)疾病；
（4)全身性皮膚病；
（5)全血膽堿酯酶活性明顯低于正常者。
第三節(jié) 擬除蟲菊酯類農藥中毒
擬除蟲菊酯類農藥（pyrethroids)是人工合成的結構上類似天然除蟲菊素（pyrethrin)的一類農藥，其分子由菊酸和醇兩部分組成。擬除蟲菊酯類農藥對棉花、蔬菜、果樹、茶葉等多種作物害蟲有高效、廣譜的殺蟲效果，而且在環(huán)境中殘留低，對人畜的毒性低，因而大量應用。近年來擬除蟲菊酯類農藥與有機磷混配的復劑較多。一些低毒的擬除蟲菊酯類農藥用于家庭衛(wèi)生殺蟲劑。常用的擬除蟲菊酯類農藥有：溴氰菊酯（敵殺死)、氰戊菊酯（速滅殺丁)、氯氰菊酯、甲醚菊酯、甲氰菊酯、氟氰菊酯、氟胺氰菊酯、氯氟氰菊酯、氯烯炔菊酯、三氟氯氰菊酯、聯苯菊酯、氯菊酯、胺菊酯、炔呋菊酯、苯氰菊酯、苯醚菊酯、丙炔菊酯、丙烯菊酯、烯炔菊酯、烯丙菊酯、戊烯氰氯菊酯等。
一、理化性質
擬除蟲菊酯類農藥大多數為黏稠狀液體，呈黃色或黃褐色，少數為白色結晶如溴氰菊酯，一般配成乳油制劑使用。多數品種難溶于水，易溶于甲苯、二甲苯及丙酮中。大多不易揮發(fā)，在酸性條件下穩(wěn)定，遇堿易分解。用于殺蟲的擬除蟲菊酯類農藥多為含氰基的化合物（II型)，用于衛(wèi)生殺蟲劑則多不含氰基（I型)，常配制成氣霧或電烤殺蚊劑。
二、毒理
擬除蟲菊酯類農藥多為中等毒性（II型)和低毒類（I型)�？山浐粑�、皮膚及消化道吸收。在田間施藥時，皮膚吸收尤為重要。擬除蟲菊酯類農藥在哺乳動物體內被肝臟的酶水解及氧化。反式異構體的代謝主要靠水解反應，順式異構體的解毒則主要靠氧化反應。一般反式異構體的水解及排泄較快，因此比順式異構體的毒性要小些。擬除蟲菊酯類農藥的生物降解主要通過酯的水解和在芳基及反式甲基上發(fā)生羥化兩個主要途徑。排出的代謝物中如為酯類，一般皆以游離的形式排出；若是酸類如環(huán)丙烷羧酸或由芳基形成的苯氧基苯甲酸，則以結合物的形式（主要與葡萄糖醛酸結合)排出，糞中還排出一些未經代謝的溴氰菊酯。一些擬除蟲菊酯類化合物本身有多個異構體，其水解后的代謝物甚為復雜。擬除蟲菊酯類化合物的水解可被有機磷殺蟲劑在體內或體外所抑制，因此先后或同用這兩種殺蟲劑能協(xié)同增強殺蟲的效果及其急性毒性。
擬除蟲菊酯類農藥屬于神經毒物，毒作用機制未完全闡明。其I型化合物不含有-氰基，如二氯苯醚菊酯、丙烯菊酯，可使中毒動物出現震顫、過度興奮、共濟失調、抽搐和癱瘓等；其II型化合物含有α-氰基，如溴氰菊酯、氰戊菊酯、氯氰菊酯等，可使中毒動物產生流涎、舞蹈與手足徐動、易激惹興奮，最終癱瘓等。兩型擬除蟲菊酯都選擇性地作用于神經細胞膜的鈉離子通道，使去極化后的鈉離子通道m(xù)閘門關閉延緩，鈉通道開放延長，從而產生一系列興奮癥狀。接觸者面部出現燒灼或痛癢的異常感覺，可能系由于局部皮膚接觸后刺激感覺神經去極化出現重復放電所致。
三、臨床表現
1．急性中毒：職業(yè)性中毒多為經皮吸收和經呼吸道吸收引起，癥狀一般較輕，表現為皮膚黏膜刺激癥狀和一些全身癥狀。首發(fā)癥狀在接觸4～6小時出現，多為面部皮膚灼癢感或頭昏，如污染眼內者可立即引起眼痛、畏光、流淚、眼瞼紅腫及球結合膜充血水腫。全身癥狀最遲48小時后出現。中毒者約半數出現面部異常感覺，自述為燒灼感、針刺感或發(fā)麻、蟻走感，常于出汗或熱水洗臉后加重，停止接觸數小時或10余小時后即可消失。少數患者出現低熱，瞳孔一般正常，個別皮膚出現紅色丘疹伴癢感。輕度中毒者全身癥狀為頭痛、頭暈、乏力、惡心、嘔吐、食欲不振、精神萎靡或肌束震顫，部分患者口腔分泌物增多，多于1周內恢復。
如中毒程度重（如大量口服)，則很快即出現癥狀，主要為上腹部灼痛、惡心或嘔吐等。此外，尚可有胸悶、肢端發(fā)麻、心慌及視物模糊、多汗等癥狀。部分中毒患者四肢大塊肌肉出現粗大的肌束震顫。嚴重者出現意識模糊或昏迷，常有頻繁的陣發(fā)性抽搐，抽搐時上肢屈曲痙攣、下肢挺直、角弓反張、意識喪失，各種鎮(zhèn)靜解痙劑療效常不滿意。重癥患者還可出現肺水腫
擬除蟲菊酯類與有機磷類二元混配農藥中毒時，臨床表現具有有機磷農藥中毒和擬除蟲菊酯農藥中毒的雙重特點，以有機磷農藥中毒特征為主。因兩者有增毒作用，通常癥狀更嚴重。
2．變態(tài)反應：溴氰菊酯可以引起類枯草熱癥狀，也可誘發(fā)過敏性哮喘。
四、診斷
《職業(yè)性急性擬除蟲菊酯中毒診斷標準及處理原則》（GBZ43-2002)規(guī)定了基本原則。
1．診斷原則：根據短期內密切接觸較大量擬除蟲菊酯的歷史，出現以神經系統(tǒng)興奮性異常為主的臨床表現，結合現場調查，進行綜合分析，在排除其他有類似臨床表現的疾病后，可以做出診斷。尿中擬除蟲菊酯原型或代謝產物可作為接觸指標。
2．診斷分級
（1)觀察對象：接觸后出現面部異常感覺，如燒灼感、針刺感或緊麻感，皮膚、黏膜刺激癥狀，無明顯全身癥狀。
（2)輕度中毒：出現明顯全身癥狀，包括頭痛、頭暈、乏力、食欲不振以及惡心，并有精神萎靡、嘔吐、口腔分泌物增多或肌束震顫。
（3)重度中毒：除上述臨床表現外，具有下列一項表現：①陣發(fā)性抽搐；②意識障礙；③肺水腫。
五、處理原則
立即脫離中毒現場，有皮膚污染者應用肥皂水或清水徹底清洗。觀察對象，要嚴密觀察。迄今對本病尚無特效解毒治療，以對癥治療及支持療法為主。阿托品雖可減輕口腔分泌和肺水腫，但切忌劑量過大，以免引起阿托品中毒。出現抽搐者可給予抗驚厥劑。如為擬除蟲菊酯類與有機磷類混配農藥的急性中毒，臨床表現常以有機磷中毒為主，治療上也應先解救有機磷農藥中毒，再輔以對癥治療。
六、預防
見前。凡有神經系統(tǒng)器質性疾患、嚴重皮膚病或過敏性皮膚病者不易從事接觸擬除蟲菊酯類農藥的作業(yè)。
