臨床營養(yǎng)學(xué):16　維生素D缺乏病

16.1　歷史

在機(jī)體的鈣、磷代謝中，維生素D起重要的調(diào)節(jié)作用，所以維生素D缺乏病的發(fā)生與鈣、磷代謝有密切的關(guān)系，對機(jī)體的影響是全身性的，其突出的表現(xiàn)是佝僂病（rickets)或骨軟化癥（osteomalacia)的發(fā)生。維生素D被稱為“抗佝僂病維生素”，正像維生素C被稱為“抗壞血病維生素”、尼克酸被稱為“抗癩皮病因子”一樣，反映了它與這種營養(yǎng)缺乏病的歷史淵源。

從歷史來看，維生素D缺乏病的存在由來已久。據(jù)古生物學(xué)的考察，公元前八千年（新石器時(shí)代)或更早的人類骨骼就有因佝僂�。ü擒浕�癥)所造成的變形。16～19世紀(jì)，英國和北歐曾是著名的病區(qū)，當(dāng)時(shí)在英國許多工業(yè)區(qū)到處都可以看到由于佝僂病而殘廢的兒童。Riekets是16世紀(jì)初英國的一位接骨醫(yī)生，他以熟悉這種病而聞名于當(dāng)時(shí)，所以人們就稱這種病為rickets。現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為最早科學(xué)描述的僂病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年，Whistler在荷蘭萊頓(Leidcn)發(fā)表了他的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位論文“關(guān)于英國兒童�；嫉膔ickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomatevicant “the rickets ”,Lugduni Batavorum 1645)。1650年，Glissin教授在他的專著的“佝僂病”(De Rachitide,London,1650)中詳細(xì)地闡述了這種病的臨床和病理，及其與壞血病的差別。

在漫長的認(rèn)識(shí)過程中，對于佝僂病的病因曾有種種解釋，直到19世紀(jì)末還是眾說紛云：有人認(rèn)為是由于嬰兒在通風(fēng)不良的室內(nèi)生活，缺少新鮮空氣引起的；有人認(rèn)為與遺傳因素有關(guān)，或是由于母體營養(yǎng)不良而先天造成的；有人認(rèn)為與微生物感染有關(guān)；有人根據(jù)野生物在動(dòng)物園內(nèi)易發(fā)生骨質(zhì)軟化推測限制活動(dòng)可能是發(fā)病的原因；有人認(rèn)為可能與內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)�，F(xiàn)在看來這些認(rèn)識(shí)雖然沒有抓住問題的本質(zhì)，但在不同程度上也反映了佝僂病或骨軟化癥病因及發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性，至今許多因素的作用還有待深入探討。

在對佝僂病病因的各種解釋中，食物因素及日光照射與佝僂病的關(guān)系是經(jīng)過長期觀察和反復(fù)的驗(yàn)證才得到確認(rèn)的。18世紀(jì)后期，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)魚肝油能治療佝僂病，但直到1920年前后，當(dāng)營養(yǎng)學(xué)發(fā)展為實(shí)驗(yàn)科學(xué)和維生素被發(fā)現(xiàn)的時(shí)期，人們在這方面的認(rèn)識(shí)才有了迅速的進(jìn)展。1914年 Funk在他的經(jīng)典著作《維生素》中指出：“很可能佝僂病在膳食中缺少某些為機(jī)體正常代謝所必需的物質(zhì)，或是供給量不足才發(fā)生的。這些物質(zhì)在良好的母乳中存在，魚肝油中也有，但牛奶和谷物很少”。Edward Mellanby等在五年多的時(shí)間內(nèi)，用400多只狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明佝僂病是由于食物中缺少某種微量成分所引起的。1921年 Mellanby指出：“脂肪與佝僂病的關(guān)系是因?yàn)樗�含有某種維生素或某些附屬成分”。他指出：抑制骨質(zhì)鈣化或使骨生長速度超過鈣化速度的原因是：①食物缺少鈣、磷；②缺少含有抗佝僂病物質(zhì)的油脂；③谷類及碳水化合物過多；④沒有肉類；⑤限制活動(dòng)等。Mellanby的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明食物中有多種成分與骨骼的生長及鈣化有關(guān)。他們的主要成就是確切地證明了食物因素與佝僂病的發(fā)生有關(guān)，并科學(xué)地建立了維生素D缺乏病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，為研究“抗佝僂病因子”的作用創(chuàng)造了條件。

1920年Hopkins報(bào)告氧和高溫能破壞維生素A的活性。 19　22　年MoCollum等證明魚肝油中的“抗佝僂病因子”在有氧的條件下能耐受10　0⁰　C的高溫14h，而“抗干眼病因子”在這種條件下完全失去活性。MoCollum把這種有抗佝僂病效果的、耐熱的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物質(zhì)稱為維生素D。

關(guān)于日光照射與佝僂病關(guān)系的認(rèn)識(shí)是與人們對佝僂病的流行病學(xué)的了解分不開的。1890年英國醫(yī)生Palm,T.A首先指出佝僂病主要發(fā)生于日光照射不足的地區(qū)。流行病學(xué)調(diào)查的資料表明在人口稠密的城市里，佝僂病的發(fā)病率顯著地高于農(nóng)村，寒冷多霧的冬春季發(fā)病率多于陽光明媚的夏秋季。人們從不同群的生活習(xí)慣中也逐漸覺察到日光的作用，戶外活動(dòng)少的婦女、兒童和老人，佝僂�。ɑ蚬擒浕�癥)的發(fā)病率高，大兒長大開始行走后，由于能得到較多的日光照射，發(fā)病率明顯下降。1912年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨礦物增加，佝僂病病因中起主要作用是缺少日光照射。在1919年，柏林有嚴(yán)重的佝僂病流行，Huldschinsky 用紫外線照射治療，證明對佝僂病骨質(zhì)鈣化有明顯的促進(jìn)作用。

在此期間，雖然紫外線與魚肝油同樣有防治佝僂病的功效已肯定，但人們還不能解釋其原因，也不了解兩者之間有何聯(lián)系。1923年，Goldblatt 和Soames 發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫外線照射的大鼠肝臟有抗佝僂病作用。1924年，Steenbock和Black發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫外線照射的酵母對佝僂病大鼠有療效，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)紫外線照射其它食物也有類似的效果，特別是牛奶經(jīng)照射后，抗佝摟病效果顯著增加。1932年， Windaus,Askew 等鑒定出麥角固醇(VD₂)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1936年,Windaus等測定紫外線照射7-脫氫膽固醇生成的“抗佝僂病因子”，查明膽鈣化醇(VD₃)的結(jié)構(gòu)。差不多與此同時(shí)，人們從魚肝油中也分離出結(jié)晶的膽鈣化醇(Brockman,1936,1937)這些實(shí)驗(yàn)說明7-脫氫膽固醇是VD₃的前體，魚肝油中的“抗佝僂病因子”就是維生素D。

1930～1960年，不同學(xué)者對維生素D與鈣、磷代謝、骨質(zhì)生成和骨鹽周轉(zhuǎn) （turnover)的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究，對維生素D對有機(jī)酸（檸檬酸)代謝、腸粘膜上皮細(xì)胞膜的通透性及動(dòng)物生長的作用也進(jìn)行了許多觀察，但還很難把這些多種多樣的研究結(jié)果綜合起來說明維生素D生物化學(xué)作用的機(jī)理。

放射性同位素在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用，為人們探討維生素D的生理作用開創(chuàng)了廣闊的道路。Lindquist ，B(1952)用 ⁴⁵Ca 研究維生素D對鈣代謝的作用，發(fā)現(xiàn)15IU的維生素D₂可以使佝僂病大鼠腸鈣的吸收在 4h內(nèi)達(dá)到最高峰，血清鈣的最高值在6h內(nèi)出現(xiàn)，在36～48 h 才看到其對骨鈣沉積的作用，此后，人們對維生素D作用的“滯后”(the lag in action of vitamin D)又進(jìn)行了許多實(shí)驗(yàn)觀察。雖然由于維生素D的使用劑量及所采用的測定方法不同，直接比較這些測定結(jié)果是困難的，但人們注意到機(jī)體對維生素D的各種生理反應(yīng)都存在著“滯后”的現(xiàn)象，這點(diǎn)仍是很重要的。人們還注意到在體內(nèi)給以一定量的維生素D，其生理作用仍不明顯。這提示原型維生素D可能必須在體內(nèi)經(jīng)過代謝后，才能形成活性物質(zhì)而發(fā)揮其生理作用，也可能與VD的吸收及運(yùn)轉(zhuǎn)到靶組織與受體起作用需要一定時(shí)間有關(guān)。另外，在臨床上觀察到某些尿毒癥患者，常伴有骨骼的病理變化，使用大劑量維生素D也無明顯療效，若是給這種病人先做腎臟移植后再給維生素D，則骨骼的病變可以消失。這說明維生素D的生理活性，對骨骼病變的防治作用及腎功能是否良好有密切的關(guān)系。

從1966年以來，De Luca 等對維生素D的作用機(jī)理進(jìn)行了大量的研究工作，用³H標(biāo)記的維生素D₃給大鼠注射，然后將各組織的氯仿抽提物進(jìn)行硅酸柱層析，并在1968年分離和鑒定出25-（OH)D₃的存在，進(jìn)而證明了這種維生素D代謝物是在肝細(xì)胞微料體酶系統(tǒng)的作用下生成的，它的抗佝僂病作用為原型維生素D₃的2～5 倍。七十年代初期，DeLuca.Norman 和Kodicek等證明在體內(nèi)維生素D經(jīng)肝臟和腎臟兩步代謝生成1，25-（OH)D3和1，25-（OH)₂D₃后才能充分發(fā)揮其作用。以同樣劑量（5IU)的維生素D₃和25-（OH)₂D₃ 灌注小腸，觀察腸鈣吸收達(dá)到高峰的時(shí)間分別為16、10和8 h,以后者為最快。在活性強(qiáng)度上，1，25-（OH)₂D₃ 也比25-（OH)D₃ 大2倍以上。從而人們認(rèn)為1，25-（OH)₂D₃ 與PTH、降鈣素都是維持機(jī)體鈣、磷的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis)的重要激素。1，25-（OH)₂D₃ 的生成、運(yùn)轉(zhuǎn) 及其在細(xì)胞內(nèi)的作用機(jī)理與其它類固醇激素相似，所以腎臟也有內(nèi)分泌功能，腸、腎、肌都是1，25-（OH)₂D₃ 這種激素作用的靶組織。這一概念的形成是當(dāng)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的一項(xiàng)重大成就。這方面的進(jìn)展不僅使人們對維生素D的代謝和生理作用有了更深刻的了解，而且也使維生素D缺乏病病因、發(fā)病機(jī)理及防治措施的研究有了新的突破。

16.2　發(fā)病情況和病因

16.2.1　發(fā)病情況

維生素D缺乏病主要發(fā)生在受日光照射不足，并缺少食物維生素D來源的人群中，特別在嬰幼兒、家庭婦女和老年人當(dāng)中更為多見。近年來，隨著維生素D代謝研究的進(jìn)展，在臨床發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性維生素D缺乏病也不少見�，F(xiàn)在在一些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家使用維生素D強(qiáng)化食品，雖然已使明顯的營養(yǎng)性維生素D缺乏病有了大幅度的下降，但潛在維生素D缺乏（特別是在老年人中間)仍相當(dāng)普遍。另一方面，由于強(qiáng)化食品的廣泛使用，維生素D過多癥已經(jīng)成了令人擔(dān)心的問題。但就世界大多數(shù)地區(qū)來看，由于經(jīng)濟(jì)、技術(shù)、和文化水平的限制，維生素D缺乏病的發(fā)病率還相當(dāng)高，溫帶地區(qū)國家小兒佝僂病的發(fā)病率在20～80%之間。根據(jù)大面積普查的資料，我國3歲以下兒童佝僂病的發(fā)病率約為20～30%，但某些寒冷地區(qū)也有達(dá)到80%左右的。對老年人的維生素D營養(yǎng)狀況現(xiàn)在還缺少大面積的調(diào)查資料，但從老年人的生活習(xí)慣、飲食營養(yǎng)、生理功能狀態(tài)及健康情況來看，維生素D缺乏病的存在同樣是不容忽視的。

維生素D缺乏雖然不直接威脅到生命，但由于鈣、磷代謝和骨骼生長發(fā)育的障礙發(fā)生的畸形和骨折，造成終身殘廢。并且維生素D缺乏往往是繼發(fā)各種疾病的誘因。老年人骨折與維生素D缺乏有很大的關(guān)系，近年來有人報(bào)道，股骨與頸骨骨折主要是由于維生素D缺乏；骨折的患者血漿25-（OH)D₃ 明顯地低于同年齡未骨折的人；組織學(xué)的檢查結(jié)果也表明股骨與頸骨骨折的人往往有骨軟化癥存在。所有這些都說明為了保護(hù)兒童、婦女和老年的健康，對于維生素D缺乏病的防治工作必需予以足夠的重視。

16.2.2　病因

佝僂病和骨軟化癥有其外在原因，也有機(jī)體的內(nèi)在因素。維生素D及鈣、磷代謝異�？砂l(fā)生病理性維生素D缺乏。近年來，不同學(xué)者或著眼于臨床表現(xiàn)，或著眼于病因及發(fā)病機(jī)理，對維生素D缺乏病提出了分類的建議。Harrison H，E，等將維生素D缺乏病分為兩大類：①屬于D及其活性代謝物缺乏的，包括：營養(yǎng)性維生素D缺乏，維生素D吸收障礙，肝病、肝病及某些藥物所引起的維生素D缺乏和維生素D依賴性佝僂病等；②屬于效應(yīng)細(xì)胞異常的，包括：范可尼綜合征（Fanconis syndrome)、腎小管性酸中毒、遺傳性原發(fā)性低磷血癥等。Coburn,J,W.和Brautbar,N，則分為：①維生素D缺乏；②25-（OH)D；③1，25-（OH)₂D ₂生成不足_；④其它可能與維生素D代謝有關(guān)的疾病所致的骨質(zhì)病變。關(guān)于代謝障礙發(fā)生的病理性維生素D缺乏病，將在“維生素D的臨床應(yīng)用”一節(jié)中討論，這里首先將近年來對日光照射及飲食營養(yǎng)與維生素D缺乏關(guān)系的認(rèn)識(shí)，做一簡要介紹。

（1)日光照射 由于天然食物中，除少數(shù)食品外，維生素D的含量都很有限，日光紫外線照射不足，現(xiàn)在仍是世界各地發(fā)生維生素D缺乏的主要原因。日光照射與地理?xiàng)l件、季節(jié)和大氣環(huán)境有密切的關(guān)系，熱帶、亞熱帶常年日光充足，一般不易發(fā)生維生素D缺乏。溫帶、寒帶日照時(shí)間短，特別在多雨、多霧和大氣污染嚴(yán)重的地區(qū)更容易發(fā)生。不同季節(jié)和時(shí)刻日光照射角度的改變，人們衣服的增減，都影響紫外線的透射量。據(jù)我國大面積普查的結(jié)果：東北地區(qū)3歲以下小兒佝僂病的發(fā)病率明顯地高過華北和西北地區(qū)，長江流域的發(fā)病率低于華北和西北地區(qū)，而高于南方地區(qū)。從不同季節(jié)佝僂病病情的發(fā)展來看，也證明日光照射與維生素D缺乏的關(guān)系，我國北方，5、6月日光紫外線最強(qiáng)，11月到次年2月最弱，據(jù)哈爾濱市對4歲以下佝僂病兒腕關(guān)節(jié)X線照片分析的結(jié)果表明：病變激化的高峰在2～4月份，以后逐漸好轉(zhuǎn)，9～10份最輕。

血液維生素D和25-（OH)D的水平反映機(jī)體的維生素D營養(yǎng)狀況。 Stemp 和Round指出夏季日光照射對改善英國居民維生素D營養(yǎng)狀況有重要作用。在緯度大的偏北方城市，居民血漿25-（OH)D的含量夏季有明顯升高，而在緯度低的地區(qū)的季節(jié)性變化就很小。Parry等報(bào)道：食用同樣膳食的士兵自緯度51度移到26度的地區(qū)后，尿鈣排出量有明顯的增加，此增加僅發(fā)生在夏季，與日光照射和血漿25-（OH)D的水平相關(guān)。Robertson等報(bào)告不論健康人或患者，都是夏季尿鈣排出量高，冬季排出量低，血中25-（OH)D含量的減少與環(huán)境溫度降低、戶外活動(dòng)減少、著衣增加有關(guān)。

皮膚生成維生素D₃需要戶外日光直接的照射。由于普通的玻璃也能將大部分日光紫外線吸收，所以職業(yè)的性質(zhì)與維生素D營養(yǎng)狀況的關(guān)系是顯而易見的。室內(nèi)工作與戶外工作者血漿25-（OH)D的含量有顯著的差別。文獻(xiàn)報(bào)道：美國圣路易斯（St Louis)游泳場救生員的血漿25-（OH)D₃ (64±9ng.ml^-1 )遠(yuǎn)高于當(dāng)?shù)氐囊话闶忻瘢?7±9ng.ml-1)，長時(shí)間得到日光照射的潛艇人員，血漿25-（OH)D3顯著減少。

據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒科研究所的調(diào)查；戶外活動(dòng)少，尤其是冬季不能堅(jiān)持戶外活動(dòng)的兒童，佝僂病的發(fā)病率比戶外活動(dòng)多者高7、8倍。北京、天津、上海等地大面積普查的結(jié)果表明，每日戶外活動(dòng)不足2h的嬰幼兒佝僂病的發(fā)病率明顯地高于戶外活動(dòng)多的兒童，并且這種差別在氣候寒冷的地區(qū)更顯著。

雖然有報(bào)道皮膚色素影響維生素D₃的生成，黑人受試者需加大紫外線的照射劑量，才能使血中維生素D的嘗試增加，但也有報(bào)道在同樣劑量紫外線的照射下，黑人與白人血漿25-（OH)D₃ 同樣升高。所以皮膚色素對皮膚中膽鈣化醇生成的影響尚待進(jìn)一步研究。

16-1 嬰幼兒戶外活動(dòng)時(shí)間與佝僂病的關(guān)系

大劑量使用維生素D制劑可使人中毒，而日光紫外線照射從未發(fā)生過類似的中毒現(xiàn)象。據(jù)Holick和Clark解釋：7-脫氫膽固醇受紫外線照射時(shí)首先生成維生素D₃ 前體 (provitaminD₃)，而后在體溫的作用下，維生素D₃ 前體逐漸轉(zhuǎn)化成維生素D_3C 因?yàn)檠獫{維生素D結(jié)合蛋白對維生素D₃ 前體結(jié)結(jié)合力只相當(dāng)于對維生素D₃ 結(jié)合力的千分之一，并且在人體體溫的作用下，24h只有50%的維生素D₃ 前體轉(zhuǎn)化成維生素D₃ ，所以長時(shí)間的日光（紫外線)照射也不會(huì)引起維生素D₃中毒。

（2)食物在日光照射不足的條件下，食物維生素D的供給量與維生素D缺乏病的發(fā)生有密切的關(guān)系。

因?yàn)槠つw內(nèi)7-脫氫膽固醇在紫外線的照射下可以生成維生素D3，并且維生素D在體內(nèi)可以儲(chǔ)存，所以要確定每天食物維生素D的供給量標(biāo)準(zhǔn)是有困難的。以很少日光照射或無日光照射條件下，預(yù)防維生素D缺乏病的需要量作為最低需要量，每天100～200IU(2,5～5.0μg)的維生素D可以預(yù)防佝僂病的發(fā)生， 300～400IU(7.5～10μg)的維生素D可以進(jìn)一步增加腸鈣的吸收，促進(jìn)骨質(zhì)的生成和生長發(fā)育，但再加大劑量至800IU，則無更大的效應(yīng)。1981年，中國生理科學(xué)會(huì)第三屆全國營養(yǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議暨營養(yǎng)學(xué)會(huì)成立大會(huì)修訂的“每日膳食中營養(yǎng)素供給量”標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；兒童和成人每日的食物中應(yīng)有 400IU(10μg)維生素D。

一般天然食品中維生素D含量很少，動(dòng)物性食品中的含量雖然較多，但普通膳食中的含量也難以滿足機(jī)體的需要（表16-2)。沒有充分的日光照射，喂養(yǎng)不當(dāng)，缺少富含D的食品是嬰幼兒發(fā)生佝僂病的主要原因，特別是早產(chǎn)兒、多胎兒，由于先天不足，肝功能不完善，維生素D及鈣、磷儲(chǔ)存量少，出生后生長又比較迅速，更容易發(fā)生維生素D缺乏病。

表16-2 一些動(dòng)物性食品中維生素D的含量(IU·100g^-1)

不少調(diào)查資料說明母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒發(fā)生佝僂病較少，病情也較輕，這可能與乳汁中鈣、磷的比值有關(guān)。人乳中鈣、磷比例約為2:1，易于吸收。牛乳中鈣、磷含量雖然比較多，但比例不合適（1。2:1)，吸收較差，所以佝僂病發(fā)病率較高；1939年，Liu S.H.等報(bào)告給缺乏維生素D的乳母補(bǔ)充維生素D后，嬰兒的佝僂病可以好轉(zhuǎn)，這表明維生素D可以通過母乳供給嬰兒。1976年Edelstein S等報(bào)告母乳中含有與維生素D有特殊親合力的蛋白質(zhì)，其親合力大于血清結(jié)合蛋白，所以能將維生素D濃集到乳汁中供給嬰兒：1977年Lakdawala 和Widdowson報(bào)道母乳中脂溶性維生素D的含量很少(0.1～1.5μg·L^-1)，而水溶性維生素D硫酸鹽的含量為10～22μg·L^-1 。人乳中水溶性維生素D鹽類的存在可以解釋為什么維生素D營養(yǎng)狀況良好的乳母喂養(yǎng)的嬰兒很少發(fā)生佝僂病。

老年人的戶外活動(dòng)較少，所以較青壯年時(shí)期從食物中得到更多的維生素D，但實(shí)際往往很低，動(dòng)物性食品的控制及多種疾病都是導(dǎo)致老人發(fā)生維生素D缺乏的重要原因。

Evans 和Stock指出蘇格蘭大部分居民維生素D攝入量相當(dāng)?shù)�，這與當(dāng)?shù)毓擒浕�癥發(fā)病率高是一致的。

維生素D缺乏病的發(fā)生不僅與食物維生素D的供給量有關(guān)，與食物的鈣、磷含量、比例及其它成分也有關(guān)。維生素D的主要作用是促進(jìn)腸鈣的吸收，骨質(zhì)生成。食物鈣含量豐富可以彌補(bǔ)輕度的維生素D不足。反之，維生素D來源之充足，也可彌補(bǔ)食物鈣的不足。在維生素D充實(shí)的條件下，鈣、磷攝取量較少的嬰幼兒，也不致于發(fā)生佝僂病。在維生素D缺乏的情況下，增加的鈣、磷供應(yīng)量并不能防治佝僂病，但缺少鈣、磷或蛋白質(zhì)過多即使受日光照射不少，仍易發(fā)生輕度的佝僂病，腸道pH對維生素D的吸收也有影響，酸度增加有利于維生素D的吸收，堿性環(huán)境對維生素D的吸收不利。

Arniel G.C （1975)報(bào)道在蘇格蘭的格拉斯哥(Glasgow)生活的印度、巴基斯坦移民中，佝僂病的發(fā)病率明顯地高于其他居民。在英國其它城市也觀察到類似的現(xiàn)象。Goel,K.M.等（1976)報(bào)道亞洲膳食的一個(gè)特點(diǎn)是谷類占的比重大，含有大量的植酸鹽，對鈣的吸收不利。但關(guān)于谷類中植酸是不是佝僂病的致病因子，現(xiàn)在還有不同意見。

關(guān)于食物中其它鹽類、維生素與維生素D缺乏病的關(guān)系也是引人注目的問題，有人報(bào)道嚴(yán)重缺鎂時(shí)常見有低血鈣，但這種低血鈣不像中由于維生素D代謝異常所引起的。JIeyTCKNNkM指出維生素A缺乏的動(dòng)物骨中鈣的含量減少，而軟組織中增加。 Barnicot和 Datta指出維生素A對成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的活性有影響，但其作用機(jī)理還不清楚；關(guān)于抗壞血酸與骨質(zhì)代謝的關(guān)系文獻(xiàn)中也有不少報(bào)道，抗壞血酸與吡哆醇對于膠原 (collagen)的形成及成熟都是重要的輔助因子，抗壞血酸與脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase)、賴氨酸羥化酶 (lysyl hydroxylase)的活性有密切的關(guān)系。維生素C缺乏時(shí)，膠原合成障礙是小兒成骨及牙齒發(fā)育不良的主要原因。Avioli,L.V，指出慢性腎功能衰竭病人往往血漿維生素A升高，由于維生素A使PTH的釋放增加，能促進(jìn)骨質(zhì)的重吸收，所以這些患者應(yīng)避免使用含有維生素A的復(fù)合維生素，而補(bǔ)充水溶性維生素（特別是維生素C和B₆)是有益的。

（3)腸道吸收障礙 近年來有報(bào)道維生素D代謝需經(jīng)腸肝循環(huán)。靜脈注射標(biāo)記的25-（OH)D₃4h 后，有1/3進(jìn)入十二指腸，其中85%被回腸重吸收，再經(jīng)腸肝循環(huán)。所以胃腸道疾病、肝病都能引起維生素D缺乏。腸道吸收不良綜合征影響維生素D及鈣的吸收是營養(yǎng)性佝僂病常見的病因。關(guān)于維生素D缺乏病的發(fā)生是由于腸道吸收障礙，還是由于有病變的腸粘膜對維生素D不能產(chǎn)生反應(yīng)，認(rèn)識(shí)還不一致。

胃切除手術(shù)后的病人容易發(fā)生軟化癥，原因是：①脂肪��；②腸鈣吸收減少；③維生素D吸收不良；④日光照射不足。這類患者用維生素D治療，有顯著的療效。

Stamp 指出有些胃腸道病患者雖不缺乏日光照射，仍發(fā)生骨軟化癥，這可能是由于經(jīng)膽汁排出的內(nèi)源性25-（OH)D₃ 的重吸收不良所造成的。

肝病患者維生素D缺乏的原因可能是由于營養(yǎng)性維生素D缺乏和腸道吸收不良，也可能是由于維生素D代謝障礙，25-（OH)D₃的生成減少。

16.3　發(fā)病機(jī)理和病理

維生素D缺乏病的癥狀和病理決定于維生素D的生理功能�，F(xiàn)在人們知道維生素D在體內(nèi)僅是其活性代謝物的前體，當(dāng)來自食物及皮膚的維生素D經(jīng)血液進(jìn)入肝臟后，在肝細(xì)胞25-羥化酶的作用下生成25-（OH)D，與血漿α球蛋白結(jié)合的25-（OH)D 是維生素D在血液中主要的存在形式，它在腎臟經(jīng)25-羥維生素D-1α羥化酶（25-（OH)D-1α-hydroxylase)系統(tǒng)的作用下生成1，25-（OH)₂D后，才能有效地發(fā)揮其生物作用（圖16-1)。

圖6－1　維生素D的代謝及其作用的靶組織示意圖

維生素D對鈣代謝的調(diào)節(jié)主要是通過對腸、腎、骨等靶組織的作用來實(shí)現(xiàn)的。在維生素D的各種代謝產(chǎn)物中，1，25-（OH)₂D₃的生物活性最強(qiáng)，在體內(nèi)，1，25-（OH)₂D₃、PTH和降鈣素（CT)是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的最重要的激素，在維生素鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要的作用。Arnaud ,C.D(1978)將血鈣異常升高或降低時(shí)，這些激素及血、尿無機(jī)磷(SPi,UPi)與腸、腎、骨等靶組織鈣周轉(zhuǎn)(turnover) 的關(guān)系用一蝶形圖（圖16-2)來表示。

圖16－2　血清鈣的調(diào)節(jié)（據(jù)Arnaud,C.D.1978)

1，25-（OH)₂D₃的生成受腎臟25-（OH)D₃-1α羥化酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制。.低鈣、低磷膳食,血鈣、血磷降低，PTH升高，使1α-羥化酶活性增強(qiáng)，1，25-（OH)₂D₃ 的生成增加：相反，高鈣、高磷膳食、血磷升高，PTH減少，CT增加時(shí)，抑制1α-羥化酶的活性，使1，25-（OH)₂D₃ 的生成減少。

1，25-（OH)₂D₃主要通過以下三個(gè)方面的作用使血清鈣、磷的含量增加：①促進(jìn)腸道鈣、磷的吸收和運(yùn)轉(zhuǎn)，增加鈣、磷在體內(nèi)的存留；②提高腎小管對鈣、磷離子重吸收的能力，使尿鈣、磷的排出量減少；③在PTH的參與下，促進(jìn)骨鹽的吸收，動(dòng)員鈣、磷釋出。

16.3.1　維生素D缺乏對腸鈣、磷吸收的影響

現(xiàn)在人們認(rèn)為腸鈣吸收的調(diào)節(jié)中，維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)起著特別重要的作用。Boyle等報(bào)道，食用低鈣飲料的大鼠，主要是通過增加1，25-（OH)₂D₃ 的生成來增進(jìn)腸鈣吸收的；Malm 證明人在食物鈣的攝入量減少時(shí)，主要靠增加腸道鈣的吸收率來防止負(fù)鈣平衡的發(fā)生。關(guān)于維生素D促進(jìn)腸鈣吸收的機(jī)理，人們進(jìn)行了大量的研究工作，許多實(shí)驗(yàn)資料證明鈣結(jié)合蛋白(CaBP)在腸鈣的主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)中起著載體蛋白的作用。維生素D對腸鈣吸收的影響是由于維生素D的活性代謝物有促進(jìn)腸粘膜上皮細(xì)胞合成 CaBP的作用。維生素D缺乏的小雞腸粘膜組織中 CaBP消失。Bar和Wasserman用維生素D缺乏的小雞進(jìn)行觀察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明十二指腸CaBP的含量隨使用維生素D₃ 的劑量增加而增加。在其它實(shí)驗(yàn)中，用1，25-（OH)₂D₃ 時(shí)也看到了類似的現(xiàn)象，其作用并較維生素D3更為明顯。維生素D缺乏的小雞注射1，25-（OH)2D3后2h， CaBP 的合成就開始增加。Parkes和Reynolds報(bào)道，用體外培養(yǎng)雞胚十二指腸的方法，在有維生素D3或VD3代謝物時(shí)，PTH對腸CaBP的生成無作用。

1，25-（OH)2D3 在腎臟生成后與血漿維生素D運(yùn)載蛋白結(jié)合被運(yùn)送到腸粘膜細(xì)胞漿膜面后，1，25-（OH)2D3以擴(kuò)散的方式進(jìn)入腸粘膜上皮細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)中的的胞漿受體(cytosolreceptor)結(jié)合構(gòu)成復(fù)合體，到達(dá)胞核時(shí)，1，25-（OH)2D3再與核受體結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生信使核糖核酸(mRNA)，mRNA與胞漿蛋白結(jié)合，在腸粘膜上皮細(xì)胞刷狀緣生成CaBP。CaBP將到達(dá)腸粘膜的鈣離子結(jié)合運(yùn)轉(zhuǎn)到細(xì)胞內(nèi)，然后由線粒體或胞漿中的囊泡將鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)到細(xì)胞的在底膜或側(cè)膜，經(jīng)堿泵的作用，以與 Na+ 交換的方式將Ca2+排出細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)。

1，25-（OH)2D3 不僅與腸粘膜 CaBP的生成有關(guān)，對腸上皮細(xì)胞其它蛋白質(zhì)的生成也有促進(jìn)作用，其中包括堿性磷酸酶、Ca-ATP酶，植酸酶（phytase)等。這些酶的活性與維生素D的關(guān)系和它們在腸鈣吸收中的作用現(xiàn)在還不完全清楚。雖然不少人認(rèn)為堿性磷酸酶對Ca2+進(jìn)入腸粘膜細(xì)胞可能有促進(jìn)作用，然而有實(shí)驗(yàn)證明在服用1，25-（OH)2D3后45～48h，堿性磷酸酶活性才達(dá)到最高峰，而鈣吸收的高峰是在使用1，25-（OH)2D3后12～14h，從作用的時(shí)間來看，兩者并不協(xié)調(diào)。磷酸鹽的吸收高峰與堿性磷酸活性基本一致，所以堿性磷酸酶與腸道無機(jī)磷吸收的關(guān)系似乎更密切。

維生素D對腸粘膜上皮細(xì)胞ATP酶、植酸酶的活性也有影響。ATP酶在腸粘膜刷狀緣有促進(jìn)腸鈣吸收的作用。維生素D對植酸鹽與鈣的結(jié)合有抑制作用，有利于鈣的吸收。

維生素D缺乏時(shí)，1，25-（OH)2D3 的生成減少，腸鈣吸收率下降，這是血鈣降低的一個(gè)重要原因。維生素D缺乏的兒童，冬季腸鈣的吸收率在10%左右，補(bǔ)充維生素D后，腸鈣吸收有明顯的升高，用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也觀察到類似的現(xiàn)象。

16.3.2　維生素D缺乏對腎臟的影響

過去對維生素D的研究側(cè)重于對腸鈣吸收及運(yùn)轉(zhuǎn)的作用，近年來因佝僂病兒有低磷血癥，在治療中觀察到血磷升高，而血鈣沒有明顯的變化，從而促使人們進(jìn)一步探討VD與血鈣、血磷的關(guān)系�，F(xiàn)在認(rèn)為佝僂病兒有低鈣血癥時(shí)，PTH的分泌增加，腎臟1，25-（OH)₂D₃ 的生成也增多，從而促進(jìn)腸道鈣、磷吸收和骨中鈣、磷的釋出，使血清鈣、磷升高。但PTH有抑制腎小管對磷重吸收的作用，使尿磷排出增多，所以血鈣雖升高，而血磷的變化并不顯著；在有低磷血癥時(shí)，血磷的降低可以直接促進(jìn)腎臟1，25-（OH)2D3的生成，而PTH的生成和釋放沒有變化，所以沒有動(dòng)員骨鹽釋出的作用，尿磷的排出量也不增加。因此，血磷升高，血鈣僅有輕度增加。

維生素D缺乏時(shí)，血鈣降低，刺激PTH分泌，PTH使腎小管對鈣的重吸收增加，使尿鈣排出減少，但PTH有抑制腎小管對磷的重要吸收，使尿磷增加，這是維生素D缺乏時(shí)可發(fā)生低磷血癥的一個(gè)原因。有人報(bào)道正常兒童尿磷的重吸收率為83.5%，輕度佝僂病兒43%，重度患兒為33.8%，恢復(fù)期患兒51.4%。病情重者恢復(fù)速度慢，有消化bhskgw.cn不良或營養(yǎng)不良者更慢。

維生素D缺乏時(shí)，血磷降低影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，機(jī)體的氧化過程受抑制，代謝減慢，酸性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚，可引起慢性酸中毒和酮尿癥。骨內(nèi)鈣、磷的沉積減少，檸檬酸的含量也有明顯的降低，但尿中羥丁氨酸、賴氨酸和甘氨酸等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大腦皮層調(diào)節(jié)機(jī)能的障礙，使植物神經(jīng)機(jī)能減退，所以佝僂病兒有多汗、煩躁不安、睡眠中易驚醒等癥狀。由于皮層下代謝中樞的機(jī)能障礙，患兒有貧血，面色蒼白，肌肉無力，肝、脾腫大等現(xiàn)象，條件反射不易建立而且容易消退。肌無力(muscular weakness)是骨軟化癥患者的一個(gè)重要體征，其發(fā)生機(jī)理還不清楚，一般認(rèn)為與血磷降低有關(guān)。Heimberg 等（1976)報(bào)道實(shí)驗(yàn)性尿毒癥家兔的骨骼肌細(xì)胞對鈣的攝取能力下降，Matthews等（1977)報(bào)道使用1，25-（OH)₂D₃能使之得到糾正。認(rèn)為1，25-（OH)₂D₃的生成減少可能與肌組織的變化有關(guān)。

16.3.3　維生素D缺乏對骨的影響

直到本世紀(jì)五十年代初，人們還僅知道維生素D是維持血中鈣、磷所必需的，有防治佝僂病及骨軟化癥的作用，但對維生素D與骨質(zhì)生成的關(guān)系了解還很少。近三十年來，有大量的資料證明維生素D直接或間接地參與骨內(nèi)進(jìn)行的所有過程：骨細(xì)胞的增生、分化，基質(zhì)(matrix)的形成、成熟和鈣化，骨質(zhì)的重吸收等；維生素D對骨鈣、磷的沉積與釋放，對體液酸堿度的調(diào)節(jié)，對骨的結(jié)構(gòu)和物理性能都有直接的影響。由于機(jī)體一生中，骨質(zhì)的更新和重建從停止，所以不論對生長發(fā)育中的骨骼或已經(jīng)發(fā)育成熟的骨胳，維生素D缺乏都會(huì)產(chǎn)生深刻的影響。

Robinson 和Rosenhein （1934)報(bào)道，在體外將維生素D加于增生的軟骨細(xì)胞懸 浮液中，對其鈣化無作用。Fischmann（1937)在體外培養(yǎng)成骨組織 (osteogenic tissue) ，發(fā)現(xiàn)在正常雞血漿中，骨能鈣化：而在維生素D缺乏的雞血漿中，成骨組織只能生成類骨質(zhì)(ostcoids)和軟骨。單獨(dú)或一并加入鈣和磷酸鹽，也不能糾正維生素D缺乏的影響。Dikshit 和Patwardham（1952)取佝僂病大鼠的脛骨在加和不加維生素D的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，體外實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)充維生素D對骨的鈣化不起作用，但先給動(dòng)物維生素D，然后取骨組織進(jìn)行體外培養(yǎng)，則有明顯的促進(jìn)鈣化的效果。 Migecovsky（1957)用⁴⁵Ca研究維生素D對鈣代謝的影響，發(fā)現(xiàn)不論口服或注射，維生素D都能使⁴⁵Ca進(jìn)入骨組織的量增加，但還不能確定骨⁴⁵Ca的增加是維生素D的直接作用，還是由于血鈣進(jìn)入骨中的增多。(Crenshaw(1974))和Yoshiki等（1974)報(bào)道血清鈣含量與骨質(zhì)鈣化直接有關(guān)，維生素D對骨質(zhì)鈣化的作用是間接的。

維生素D的活性代謝物對骨的主要作用是促進(jìn)骨鹽的溶解，動(dòng)員鈣、磷釋出。骨組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，1，25-（OH)₂D₃ 的效應(yīng)比25-（OH)D₃ 大100倍，但維生素D卻無此作用。1，25-（OH)2D3與PTH的作用相似，能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成，并使其機(jī)能加強(qiáng)，靠破骨細(xì)胞內(nèi)溶酶體釋放的酶和有機(jī)酸對骨質(zhì)進(jìn)行溶解、吸收，以利于新骨生成。但PTH作用于骨時(shí)需有1，25-（OH)2D3參加，而PTH缺乏時(shí)，1，25-（OH)2D3 也可以直接對骨起作用。

以維生素D3的作用效果為基數(shù)（1 .0)，對比不同維生素D3代謝物增加雞脛骨灰分含量的效應(yīng)，1，25-（OH)2D3為維生素D3R 7.5倍，25-（OH)D3 為2.0倍，1，24，25-（OH)3D3 及24，25-（OH)2D3的作用效果均小于維生素D3。

人們對維生素D與膠原關(guān)系的認(rèn)識(shí)是從佝僂病骨質(zhì)的變化開始的。佝僂病的一個(gè)特征是軟骨基質(zhì)(cartilage matrix)的鈣化受阻。Canas等（1969)報(bào)道，維生素D缺乏時(shí)，不僅骨基質(zhì)鈣化困難，骨基質(zhì)的有機(jī)成分也減少，而水分增多。維生素D有促進(jìn)脯氨酸摻入骨膠原的作用，但未見對皮膚膠原的生成有影響，這表明維生素D能增加佝僂病動(dòng)物骨膠原的合成。為鈣鹽的沉積和新骨的形創(chuàng)造條件。Mechanic等（1972，1975)研究維生素D營養(yǎng)狀況與骨膠原不同肽鏈間共價(jià)交聯(lián)(cross-linking)的關(guān)系，指出在骨膠原的成熟過程中，必需人維生素D參加。維生素D及其代謝物缺乏時(shí)，生成更多不成熟的膠原。Gonnerman 等（1976)報(bào)道，維生素D缺乏時(shí)雞的賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase)活性升高，并且在這種情況下增加食物鈣的供給量，對賴氨酰氧化酶的活性也無作用。Norman ,A.W.(1979)指出有可能維生素D的代謝物（1，25-（OH)₂D₃ 等)以類固醇激素樣的作用方式直接作用于類骨質(zhì)，使與原膠原(pro-collagen)生成有關(guān)的酶生成增加，有人(Russell等，1975) 報(bào)道實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由于尿毒癥(uremia)引起腎病骨營養(yǎng)不良 (renal osteodystrophy) 時(shí)，其骨膠原的變化與維生素D缺乏時(shí)相似，而皮膚中的膠原無變化。慢性腎功能不全引起的骨營養(yǎng)不良，其特征是骨膠原組成成分（交聯(lián)與醛基前體)間的比例關(guān)系異常。

體內(nèi)90%以上的檸檬酸鹽儲(chǔ)存在骨組織中。維生素D缺乏的動(dòng)物，骨內(nèi)檸檬酸鹽的含量減少。用維生素D進(jìn)行治療時(shí)，組織中的檸檬酸鹽增加，尿檸檬酸鹽的排出量也增加。De Luca 等認(rèn)為維生素D有促進(jìn)檸檬酸鹽分解和抑制檸檬酸氧化的作用。但對于食物檸檬酸是否有抗佝僂病的效果尚待進(jìn)一步研究。

維生素D有促進(jìn)無機(jī)硫酸鹽進(jìn)入骨基質(zhì)的作用，對骨基質(zhì)碳水化物（特別是粘多糖)的代謝也有影響。Ralalingaswami 等(1954)研究佝僂病大鼠骨骺軟骨在恢復(fù)期的組織化學(xué)變化，認(rèn)為維生素D能使軟骨骺板增生區(qū)的糖原在該區(qū)鈣化前首先增多。這表明佝僂病軟骨不能鈣化可能與骨組織糖原代謝障礙有關(guān)。

正常情況下，血清鈣、磷濃度適宜（鈣、磷乘積大于40)，軟骨細(xì)胞在骨骺附近排列成行，毛細(xì)血管侵入后，軟骨基質(zhì)逐漸被吸收，由骨組織代替，進(jìn)行鈣化。維生素D缺乏時(shí)，骨基質(zhì)不能鈣化，干骺端軟骨細(xì)胞無秩序地增生，類骨質(zhì)增加，所以骺板變寬、變厚、不規(guī)則且向四周膨脹，骨小梁也為不能鈣化的類骨質(zhì)包圍。軟骨的過度增生是成骨障礙的結(jié)果，是一種代償現(xiàn)象。正常情況下，軟骨組織在成骨過程中，體積縮小，而佝僂病時(shí)，骨化停滯，所以體積不縮小，相反，由于軟骨增生，體積更加大，因此，長骨的干骺端（腕踝及肋骨軟骨交界處)肥大隆起，呈現(xiàn)佝僂病特有的體征。

維生素D缺乏時(shí)，由于成骨障礙，長骨的生長停滯，骨膜肥厚，骨質(zhì)疏松。扁平骨也類似的變化。但大鼠缺少維生素D，只有在食用低磷飼料的條件下，骨質(zhì)才有類似佝僂病的變化，這表明骨質(zhì)的變化不單純是由于維生素D缺乏，可能還有其它因素的作用存在。

在六十年代以前，進(jìn)行骨組織形態(tài)學(xué)檢查，骨標(biāo)本首先需要經(jīng)過脫鈣處理。后來，隨著裝備和制片技術(shù)的進(jìn)步，才逐漸有可能對不脫鈣的骨切片進(jìn)行觀察。七十年代初，Bordier等對骨組織進(jìn)行了定量的檢查，他們觀測的結(jié)果，進(jìn)一步表明了維生素D缺乏時(shí)骨組織形態(tài)學(xué)的變化。

表16-3 維生素D缺乏性骨軟化癥骨的定量組織學(xué)改變

16．4 臨床表現(xiàn)

佝僂病有骨軟化癥是維生素D缺乏在臨床特有的表現(xiàn)，二者都是由于維生素D缺乏，鈣、磷代謝障礙，骨失去正常鈣化能力而發(fā)生的同一種病，根據(jù)是：①維生素D對二者均有顯著療效；②發(fā)病季節(jié)均多見于冬、春季，寒冷地區(qū)發(fā)病率高；③母親患有骨軟化癥時(shí)，嬰幼兒也�；钾�僂病；④骨質(zhì)的病理變化一致。但佝僂病發(fā)生于生長發(fā)育中的兒童，骨軟化癥發(fā)生于成年人，所以臨床一般也存在著某些差別。

16.4.1　佝僂病

佝僂病的臨床表現(xiàn)主要是神經(jīng)精神癥狀和骨胳的變化。

神經(jīng)精神癥狀常見于病的初期和極期，患兒不活潑、食欲減退、容易激動(dòng)、脾氣乖張、睡眠不安、夜間常驚醒哭鬧、多汗（在頭部更明顯)，并在痙攣和手足搐搦等癥狀。

骨胳的變化與年齡、生長速率及維生素D缺乏的程度等因素有關(guān)。顱骨軟化多發(fā)生在3～9月的嬰兒。輕者前囟邊緣軟化，閉合遲（出生后18個(gè)月尚未閉合)。重者顳枕部呈乒乓球樣軟化。額骨、頂骨及枕骨，由于類骨質(zhì)增生而隆起，形成方顱，或因睡眠壓迫而變形。病兒出牙遲，有出生后十個(gè)月尚未出牙或3歲以下乳齒尚未齊者。佝僂病兒的牙齒排列和發(fā)育往往也不好；在胸部，肋骨骺端肥大，觸診可摸到鈍圓形隆起，在第6～10肋最明顯，外觀似串珠（rachitic rosary)。1歲以內(nèi)的小兒胃肋骨軟化，胸廓因受膈肌收縮而內(nèi)陷，呈現(xiàn)沿胸骨下緣水平的凹溝，稱為赫氏溝（Harrisons groove)。2歲以上病兒可見有雞胸等胸廓畸形；四肢，長骨干骺端肥大，尤以腕部明顯，橈骨、尺骨端呈鈍圓形隆起，開似手鐲（6個(gè)月到3歲的重度佝僂病兒多見)。上下肢均可因承重而彎曲變形，能爬行時(shí)可發(fā)生上肢彎曲，較大的兒童能站立行走時(shí)則發(fā)生下肢變曲，出現(xiàn)：“O”型腿或“X”型腿。檢查時(shí)取立位，兩腿靠攏，膝關(guān)節(jié)相距3cm以下者為輕度“O”形腿，3～6cm者為中度，6cm以上者為重度�！癤”型腿的檢查標(biāo)準(zhǔn)與此相同，但檢查時(shí)兩膝告攏，測兩踝間的距離，脊柱受重力影響可發(fā)生側(cè)向或前后向彎曲；骨盆前后徑短，恥骨狹窄。嚴(yán)重的佝僂病兒容易發(fā)生骨折，最常見的是橈骨或腓骨骨折，也可發(fā)生于股骨、肋骨、鎖骨。此外，佝僂病也是脛骨彎曲及扁平足發(fā)生的原因。

維生素D缺乏，鈣、磷代謝障礙對機(jī)體的影響是全身性的。佝僂病兒一般發(fā)育不良，神情呆滯，條件反射的建立緩慢且不鞏固。能直立行走的時(shí)間也較晚。兼有營養(yǎng)不良的兒童常有毛發(fā)稀疏、枕禿、面色蒼白、貧血、肌肉及韌帶無力、腹部膨大、肝脾腫大等現(xiàn)象。由于低血鈣，6個(gè)月以下的小兒常出現(xiàn)肌痙攣或手足搐搦，更大些的兒童可有骨痛、骨變形等表現(xiàn)。由于胸廓畸形，呼吸運(yùn)動(dòng)受限制，病兒容易繼發(fā)肺部感染。也常見消化系統(tǒng)的功能障礙。

臨床上根據(jù)病情分型：輕型以神經(jīng)精神癥狀為主，骨骼變化不顯著；中度患兒頭部、胸部及四肢有較明顯的骨骼變形，并有輕度的全身癥狀；重型佝僂病兒骨骼變形及全身癥狀明顯。急性佝僂病的癥狀發(fā)展迅速，骨質(zhì)變化以軟化為主，多見于6個(gè)月以下的嬰兒；亞急性佝僂病癥狀的出現(xiàn)比較緩慢，骨質(zhì)變化以增生為主，多發(fā)生于年齡較大的兒童：復(fù)發(fā)性佝僂病癥狀的反復(fù)與季節(jié)、生活及喂養(yǎng)情況、其它疾病及過早停止治療等因素有關(guān)。

16.4.2　骨軟化癥

發(fā)生于骨生長發(fā)育已完全的成年人，多見于妊娠、多產(chǎn)的婦女及體弱多病的老人。最常見的癥是骨痛、肌無力和骨壓痛。重度患者脊柱有壓迫性彎曲，身材變矮，骨盆變形等現(xiàn)象，但肌痙攣及手足搐搦的發(fā)生并不多見。

發(fā)病初期，骨痛往往是模糊的，常在腰背部或下肢，痛的部位不固定，并且其發(fā)作也沒有一定的規(guī)律性，一般是在活動(dòng)時(shí)加重。因?yàn)闆]有顯著的體征，往往被認(rèn)為是風(fēng)濕或神經(jīng)官能癥。肌無力（包括近體部位的大肌肉)是維生素D缺乏的一個(gè)重要表現(xiàn)。開始患者的感覺是上樓梯或從坐位起立時(shí)很吃力，病情加劇時(shí)，患者甚至完全不能行走。在骨痛與肌無力同時(shí)存在的情況下，患者步態(tài)特殊，被稱為“鴨步（waddling)”或“企鵝步態(tài)（penguin gait)”。

胃切除手術(shù)發(fā)生骨軟化癥的患者往往發(fā)和肌無力，當(dāng)肌無力與肌萎縮很明顯時(shí)，有時(shí)可能被誤診為原發(fā)性肌病(myopathy)。因?yàn)檠�清中的肌酸一般沒有變化，所以肌病一般要靠臨床診斷確定。肌電圖可以檢查肌病是否存在。肌組織活體檢查 (biopsy)�？梢姷綇浡�性的肌萎縮，電鏡檢查，肌微纖維、肌細(xì)胞線粒體和胞漿的組分有退行性病變。

體檢時(shí)，骨軟化癥患者胸骨、肋骨、骨盆及大關(guān)節(jié)處，往往有明顯的壓痛，有的有自發(fā)性、多發(fā)性骨折或假性骨折，包括股骨粗隆下骨折或椎體的壓迫性骨折等。

16.5　診斷

對于維生素D缺乏病需要根據(jù)病史、癥狀、體征、化驗(yàn)及X線檢查作出全面的診斷。

長期以來，低血鈣、低血磷和血清堿性磷酸酶活性被認(rèn)為是佝僂病和骨軟化癥生化改變的典型表現(xiàn)，但這并不是絕對肯定的，據(jù)Morgan等（1970)報(bào)道，胃切除后發(fā)生骨軟化癥的患者65%有低鈣血癥，52%有低磷血癥，91%有堿性磷酸酶活性升高。骨軟化癥和低蛋白血癥同時(shí)存在時(shí)，由于蛋白結(jié)合鈣減少，血清總鈣也降低，在這種情況下，可能誤診低血鈣是由于白蛋白減少造成的。測定血 Ca²⁺可以識(shí)別血鈣減少的原因。

六十年代中期，血清鈣、磷乘積已被認(rèn)為是診斷佝僂病或骨軟化癥的一個(gè)有用的指標(biāo)，對判斷骨軟化癥患者骨變化也是重要的，但后來有報(bào)道(Paterson,C.R.1974)鈣、磷溶解度乘積在骨軟化癥患者與正常人之間有部分地重疊，所以在鈣、磷乘積正常的情況下，也能發(fā)生骨軟化癥。

維生素D缺乏時(shí)，低血鈣可導(dǎo)致甲狀旁腺機(jī)能增強(qiáng)，血清中PTH含量升高，Arnaud 等（1975)測定半歲至3歲半的佝僂病兒童血液PTH、無機(jī)磷、25-（OH)D及血鈣等生化指標(biāo)的結(jié)果見圖16-3。這些兒童的病情按Fraser等的標(biāo)準(zhǔn)分為三期：Ⅰ期，特點(diǎn)是血鈣降低，血清PTH升高，血磷正�；蛴休p度的下降。25-（OH)D的水平約降低到正常值的一半；Ⅱ期，血清25-（OH)D繼續(xù)有輕度下降或無明顯變化，而血清鈣恢復(fù)到正常水平，PTH略低于Ⅰ期，有明顯的血磷降低，骨胳的損害增加：Ⅲ期，有明顯的佝僂病癥狀，血清PTH進(jìn)一步升高，低血鈣較Ⅰ期更顯著，并有低磷血癥。圖中曲線表明PTH的升高與血鈣的降低相呼應(yīng)，反映維生素D缺乏與繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)間的聯(lián)系，低血磷癥也是甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，尿磷酸鹽排出量增加的結(jié)果，并證明骨質(zhì)的變化與血磷的降低有一致的關(guān)系。

圖16-3 不同程度的佝僂病兒童的血液生化改變

（Mrnaud,S.S.et al,1975)

Paunier L，介紹了另一種與此類似的佝僂病分期標(biāo)準(zhǔn)：

Ⅰ期；維生素D缺乏的幼兒出現(xiàn)低鈣血癥，由于血鈣降低可發(fā)生痙攣和手足搐搦，但骨骼的變化不明顯；

Ⅱ期：由于低血鈣引起甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，血鈣恢復(fù)而血磷降低，血清堿性磷酸酶活性升高，骨骼有佝僂病變化；

Ⅲ期：體內(nèi)鈣儲(chǔ)存量減少，骨鹽減少，出現(xiàn)明顯的佝僂病癥狀，甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，同時(shí)有低血鈣和低血磷。

表16-4 佝僂病的分期及臨床、生化和X線所見

應(yīng)當(dāng)指出：不管X線的檢查結(jié)果如何，根據(jù)血清鈣、磷和堿性磷酸酶的變化來診斷維生素D缺乏病，一般來講是可靠的，但這些指標(biāo)并不是維生素D缺乏的特異性指標(biāo)，特別是堿性磷酸酶活性受多種因素的影響。例如；除佝僂病外，堿性磷酸酶活性升高也可見于甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。 Pager 病等其它疾病。相比，營養(yǎng)不良的兒童缺乏維生素D，血清堿性磷酸酶的升高可能并不顯著。

25-（OH)D₃是維生素D₃在血液中主要的存在形式，成年人血漿25　-（OH)D₃的正常值為25　～40　ng·ml^-1，而1，25　-（OH)₂D ₃ 只有30　～40　pg·ml^-1。維生素D缺乏時(shí)，血漿25　-（OH)-D₃ 減少，用維生素D治療時(shí)，25　-（OH)D₃ 升高，所以血漿25　-（OH)D₃ 的水平可以反映維生素D的營養(yǎng)狀況。但維生素D的營養(yǎng)狀況與骨質(zhì)的變化并不是完全平行的，血漿25　-（OH)-D₃ 含量偏低的人，不見得都有維生素D缺乏的骨質(zhì)變化。

腎小管對無機(jī)磷的重吸收減少，尿磷酸鹽排出量增加，發(fā)生低磷血癥，是維生素D缺乏時(shí)常見的現(xiàn)象。低鈣尿癥（hypocalceuria)可能與血鈣低有關(guān)。靜脈輸入鈣溶液時(shí)，鈣的存留量明顯增加，這種方法可用于維生素D缺乏性佝僂病的診斷。

維生素D缺乏病患者尿氨基酸、羥脯氨酸的排出增加，用維生素D治療時(shí)，可使排出量減少。尿氧基酸和羥脯氨酸排出量增加，可能與甲狀旁腺的功能亢進(jìn)有關(guān)。PTH使破骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，抑制成骨細(xì)胞的作用，使骨膠原的分解增加，合成減少，所以尿羥脯氨酸的排出量增加。

用放射性同位素標(biāo)記的焦磷酸鹽進(jìn)行骨掃描，可以檢測骨組織代謝的變化。多種代謝性骨病的骨組織對焦磷酸鹽的攝取量增加。焦磷酸的攝取量與膠原代謝有關(guān)。

X線檢查對佝僂病的早期診斷意義不大，但對極期和恢復(fù)期病例能判斷骨質(zhì)變化的情況，極期佝僂病患者骨骺臨時(shí)鈣化帶增寬、模糊，干骺端呈絨毛狀。隨著病情的發(fā)展，臨時(shí)鈣化帶消失，干骺端呈毛刷狀、變寬，骨皮質(zhì)變薄，成骨中心模糊不清，并且出現(xiàn)時(shí)間晚。嚴(yán)重干骺端呈杯口形凹陷，骨質(zhì)脫鈣，可有畸形或骨折�；謴�(fù)期干骺端的密度增加，骨皮質(zhì)加厚。病變反復(fù)發(fā)生者可見有多層生長障礙線存在，長骨的這些變化在尺骨骺端出現(xiàn)最早，消失也最晚。有肋骨串珠的佝僂病兒童，X線檢查，有肋骨與肋軟骨交界處可以看到模糊增大的陰影。脊柱椎體的周圍有脫鈣現(xiàn)象，椎體變扁，椎間隙寬大，椎體前緣可見壓迫性狹窄�；謴�(fù)期椎體邊緣的密度增加。

因?yàn)閄線檢查發(fā)現(xiàn)在有些兒童臨床觀察雖然完全正常，但確曾患過佝僂病，也有臨床癥狀X線檢查無異常發(fā)現(xiàn)的，所以X線檢查與臨床、化驗(yàn)相結(jié)合，對于判斷佝僂病的發(fā)病情況是必要的。

骨軟化癥X線檢查最常見的現(xiàn)象是骨質(zhì)疏松、畸形和骨折。Nordin,C(1979)指出骨軟化癥的特點(diǎn)是骨鹽減少，而骨組織并未減少，而老年性骨質(zhì)疏松的骨鹽含量正常，骨組織減少。骨質(zhì)疏松(osteoporosis)的病因還不清楚，可能與雌激素減少、缺鈣、運(yùn)動(dòng)功能減退(hypo-kinesia)等因素有關(guān)，但不是維生素D缺乏引起的，但骨質(zhì)軟化與骨質(zhì)疏松可以同時(shí)存在。

骨軟化癥骨密度下降，骨皮質(zhì)變薄，患者往往有假性骨折、部分骨折或完全骨折，而無移位的骨折多見于骨盆、股骨中下段、尺骨、橈骨等處，如無有效的治療，往往很難愈合。X線圖象也看不到進(jìn)展。

約有1/3的骨軟化癥患者X線檢查時(shí)，可以見到骨膜下侵蝕(erosions)及指骨紋理增加現(xiàn)象。

應(yīng)當(dāng)指出：骨軟化癥患者的X線圖象也可能完全正常，沒有假性骨折也不能排險(xiǎn)維生素D缺乏的診斷。

附：佝僂病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

19　77　年黑龍江全國佝僂病防治科研協(xié)作組制訂

19　80　年黑龍江全國佝僂病防治科研協(xié)作組修改

一、全國診斷標(biāo)準(zhǔn)

1．佝僂病激期以骨骼改變程度分：

①輕度（Ⅰ0)：有輕度顱骨軟化、方顱、“串珠”等骨骼改變；

②中度（Ⅱ0)：有中等程度骨骼改變，如有典型的“佝僂病串珠”和“手鐲”、肋軟溝、雞胸�？捎休p度顴度下肢畸形，前囟閉合遲，出牙晚等；

③重度（Ⅲ⁰)；有嚴(yán)重的骨骼畸形，如雞胸、下肢重度畸形和脊柱彎曲等。

2．按佝僂病的活動(dòng)程度分：

①初期：有多汗、夜驚、煩躁不安等神經(jīng)精神癥狀，血液生化指標(biāo)變化不大，血鈣稍低或正常，血磷正�；蛏韵陆�，堿性磷酸酶正�；蛏陨�高。X線檢查無異常或可見長骨臨時(shí)鈣化帶稍模糊。

② 激期：多汗、夜驚、煩躁不安等神經(jīng)精神癥狀明顯。可有運(yùn)動(dòng)功能障礙等臨床表現(xiàn)。血清鈣、磷下降（磷比鈣更明顯)。堿性磷酸酶活性繼續(xù)升高。X線檢查可見長骨骺端臨時(shí)鈣化帶消失，骨骺軟骨加寬，干骺端呈毛刷狀、杯口狀改變。

③恢復(fù)期：上述臨床癥狀及體癥減輕或趨向消失，血清鈣、磷逐漸回升，堿性磷酸酶逐漸降低，恢復(fù)正常。X線檢查可見長骨骺端臨時(shí)鈣化帶重新出現(xiàn)及骨質(zhì)恢復(fù)的其分表現(xiàn)。

后遺癥；原有佝僂病已治愈，臨床癥狀消失，血液生化指標(biāo)正常，X線所見正�；蛄粲信R床時(shí)鈣化帶增厚等（不屬于活動(dòng)性佝僂病范圍)，但仍有不同程度的骨胳畸形或有運(yùn)動(dòng)功能障礙。

治愈標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)精神病癥狀消失，顱骨軟化消失，“串珠”、“手鐲”、由鈍圓變銳，方顱、雞胸、下肢彎曲等癥狀顯著減輕，血液生化及X線圖象恢復(fù)正常，或僅有臨時(shí)鈣化帶增寬。

二、簡易診斷標(biāo)準(zhǔn)（供一般防治用，適用于沒有X線及生化檢驗(yàn)的基層單位)

應(yīng)注意病史詢問，如早產(chǎn)、出生體重、居住條件、營養(yǎng)及日照時(shí)間等。

1．初期：病史中有可能發(fā)生佝僂病的條件，有多汗、夜驚、煩躁不安等臨床表現(xiàn)及輕度骨骼改變等。

2．激期：有明顯的多汗、夜驚、煩躁不安等臨床癥狀，有典型的“串珠”、“手鐲”、運(yùn)動(dòng)功能障礙等臨床體征。重者可伴有貧血、腹大、肝大等。

3．恢復(fù)期；上述癥狀及體征減輕、好轉(zhuǎn)或接近消失。

后遺傳；僅留有不同程度的骨骼畸形。

治愈標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)精神癥狀消失1～3個(gè)月。顱骨軟化消失，“串珠”及“手鐲”由鈍圓變銳，方顱、雞胸、下肢彎曲等體征顯著減輕。

三、關(guān)于先天性佝僂病診斷的參考意見。

1．骨骼改變的特征：可出現(xiàn)顱骨軟化（需與生理性、非營養(yǎng)性的顱骨軟化鑒別)、“串珠”、“手鐲”、漏斗胸、雞胸等。

2．X線圖象特征；干骺端模糊，骨骺軟骨加寬，干骺端凹陷或呈杯狀。有骨質(zhì)疏松現(xiàn)象，臨時(shí)鈣化帶模糊不清。

3．孕婦情況：妊娠后期多有缺鈣現(xiàn)象，如牙齒松動(dòng)、下肢麻木酸痛感，腓腸肌痙攣，血清鈣、磷乘積偏低等。

4．血液生化改變：由于新生兒期，特別是一周內(nèi)的新生兒血液生化指標(biāo)不穩(wěn)定，變化大，按血液生化指標(biāo)診斷新生兒佝僂病的問題尚待進(jìn)一步研究。

16.6　防治

在許多地區(qū)，營養(yǎng)性維生素D缺乏病現(xiàn)在還是影響兒童、婦女和老年人健康的一個(gè)社會(huì)性問題，做好其防治工作是衛(wèi)生保健工作者的一項(xiàng)重要任務(wù)。因?yàn)闅夂颦h(huán)境、社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件、飲食營養(yǎng)、生活習(xí)慣及其它疾病等因素均與維生素D缺乏病的發(fā)生有關(guān)，所以需要根據(jù)實(shí)際情況制訂和采取相應(yīng)的綜合性防治措施。

16.6.1　預(yù)防措施

（1)調(diào)查發(fā)病情況，分析病因，制定防治方案。

（2)建立和建全衛(wèi)生保健組織，對容易發(fā)病的嬰幼兒、孕婦、乳母和體弱多病的老年人，以及由于職業(yè)性因素限制接受日光照射不足的人，需要重點(diǎn)照顧，做好系統(tǒng)的管理工作。預(yù)防工作需及早開始。為了預(yù)防小兒佝僂病的發(fā)生，從新生兒時(shí)期就應(yīng)開始定期家訪和體驗(yàn)。要普及育兒及防治佝僂病的知識(shí)，進(jìn)行預(yù)防性的補(bǔ)充維生素D，把防病知道交給群眾，使群眾都了解維生素D缺乏病的病因、表現(xiàn)及危害，依靠群眾自己起來向疾病斗爭，是做好防病工作的基礎(chǔ)。

（3)鼓勵(lì)戶外活動(dòng)，使機(jī)體得到充分的日光照射，這是預(yù)防佝僂病和骨軟化癥最簡便有效的方法。戶外活動(dòng)的關(guān)鍵在于早期開始和堅(jiān)持經(jīng)常。戶外活動(dòng)不僅可增加皮膚中維生素D₃的生成，而且能使人保持良好的精神狀態(tài)，促進(jìn)新陳代謝，減少疾病。多種疾病能導(dǎo)致和促進(jìn)維生素D缺乏病的發(fā)生。

（4)補(bǔ)充維生素D，由于一般食物中的維生素D含量很少，對嬰幼兒來講，有缺少日光照射的條件下，單靠天然食品更難滿足機(jī)體的需要，所以補(bǔ)允維生素D是很必要的。補(bǔ)充的方法：

①使用維生素D強(qiáng)化的牛奶（含量為400～500IU·L-1)，一般均能防止佝僂病的發(fā)生，但采取這種措施需注意避免攝入維生素D過多，在使用維生素D強(qiáng)化牛奶以外的食品時(shí)，更應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

②小兒出生后1～2星期，直到2歲，在其食用的牛奶中每天滴加400～1000IU維生素D滴劑,這種方法也是可行的.雖然維生素D滴劑可能吸收較差,但這種添加劑量仍是有效的預(yù)防劑量不宜過大.只有在醫(yī)師指導(dǎo)下才可使用大劑量維生素D制劑,并應(yīng)注意血鈣和尿鈣的變化.

③ 間斷補(bǔ)充大劑量維生素D：從新生兒出生后半個(gè)月開始，南方地區(qū)每月補(bǔ)充維生素D糖丸1粒（含50000IU)，北方地區(qū)每月2粒。半歲以上的兒童，夏季可停止使用：對北方地區(qū)1歲以內(nèi)的兒童，也可以在冬春季分2次口服或注射維生素D₂80萬國際單位（或維生素D₃600000IU)，南方兒童可一次使用維生素D₂40萬國際單位（或維生素D₃300000IU)。對1～3歲兒童的使用劑量應(yīng)較1歲以內(nèi)兒童減半。

（5)注意飲食營養(yǎng)

①選用富含維生素D及鈣含量高的食物對嬰兒來講，母乳是最適宜的天然食品，喂養(yǎng)方法簡便、衛(wèi)生、營養(yǎng)成分適合幼兒的消化能力和需要。母乳不足時(shí)，應(yīng)選用配方合理的代乳食品。

②及時(shí)添加輔食隨著小兒的生長，應(yīng)根據(jù)其消化吸收能力和生理需要添加輔食 ，補(bǔ)充機(jī)體需要的營養(yǎng)。輔食的添加應(yīng)由少到多，逐步增加。

（6)先天性佝僂病的預(yù)防足月兒需要的鈣，其中80%是在妊娠后3個(gè)月從母體得到的。在此期間，胎兒每公斤重每天需自母體獲得100～150mg 鈣，所以做好圍產(chǎn)期保健工作，使孕婦夠的維生素D、鈣、磷等營養(yǎng)，既可補(bǔ)充母體的需要，又能保護(hù)胎兒。對預(yù)防先天性佝僂病，這在北方地區(qū)寒冷季節(jié)尤為重要。妊娠后期出現(xiàn)低鈣癥狀的孕婦，應(yīng)視為預(yù)防工作的重點(diǎn)對象。孕婦、乳母每日服用維生素D1000～2000IU，鈣1～2g，有良好的預(yù)防效果。

16.6.2　治療

充分利用日光紫外線和選用維生素D豐富的食品，對佝僂病及骨軟化癥都有積極的作用，但治療維生素D缺乏病最主要的還是使用維生素D制劑。

（1)普通療法 根據(jù)病情輕重每日服用5000～10000IU維生素D，4～6星期后改用預(yù)防劑量，每日1000IU。

（2)突擊療法肌肉注射維生素D2，隔3天注射一次，I度佝僂病注意2次，Ⅱ度者3次，Ⅲ度者4次或5次。每次400000IU；使用維生素D3JF ，Ⅰ度者注射一次，Ⅱ度者每星期注射一次，連續(xù)2星期，Ⅲ度者每星期注射一次，連續(xù)3星期。每次注射維生素D3600000IU。

進(jìn)行突擊治療后，為鞏固療效，Ⅱ度及Ⅲ度患者可每月服用維生素D2100000IU，連續(xù)服用2～4個(gè)月。南方地區(qū)日光照射時(shí)間長，佝僂病一般較輕，應(yīng)適當(dāng)減少治療劑量。

突擊療法見效快，但療程并不縮短，也不能完全防止復(fù)發(fā)，并且可能發(fā)生高鈣血癥和高磷血癥。對于下肢骨骼畸形嚴(yán)重的佝僂病兒不適宜，因骨組織過早的鈣化，可使骨畸形遺留下來，失去自然逐漸校正的機(jī)會(huì)。雖然突擊療法在這些局限性，但由于這種療法簡便易行，所以被廣泛采用。

江西醫(yī)學(xué)院采用肌肉注射維生素D3突擊療法，每星期一次，300000IU，Ⅰ度佝僂病治療1星期，Ⅱ度者2星期，Ⅲ度者3星期。治療期間，每日口服鈣片2g，療效明顯，骨質(zhì)修復(fù)現(xiàn)象最可出現(xiàn)于肌肉注射后2星期，未見有中毒反應(yīng)。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒科研究所用口服維生素D2突擊療法，首次突擊劑量：Ⅰ度佝僂病用300000IU，Ⅱ度者用600000IU，以后每隔一個(gè)月口服維生素D2100000IU，連服3次。在治療期內(nèi)，每日補(bǔ)充鈣片3～6g，療效也很好。

（3)捏積療法 鑒于營養(yǎng)不良、胃腸道及呼吸道疾病往往與維生素D缺乏的發(fā)生相互影響，中醫(yī)捏積療法對營養(yǎng)不良有顯著的療效。翁禮桐等曾對佳木斯市某托兒所3歲以下的佝僂病兒童進(jìn)行治療觀察，接受治療兒童按年齡、營養(yǎng)狀況及佝僂病的輕重分為四組，每組80～150人：①捏積治療組，每天捏積一次，6天為一療程，每月進(jìn)行一個(gè)療程的治療；②維生素D₂治療組，口服治療組D₂ 600000IU，分2次服用，間隔1星期。3個(gè)月后再口服100000IU維生素D₂ ；③綜合治療組，同上方法在捏積治療的同時(shí)服用維生素D₂ ；④對照組，不給予任何治療。晴天時(shí)，所有1歲半以上兒童每日有1h的戶外活動(dòng)。治療結(jié)果表明；從臨床癥狀、血液生化和X線檢查結(jié)果看，捏積治療與維生素D₂ 治療的效果相似，綜合治療的效果最好。腕部X線檢查結(jié)果說明，治療4個(gè)月后，綜合治療組的治愈率為80%。維生素D₂ 組和捏積組分雖為58%和53%，對照組雖然也有47%的自然治愈，而惡化者卻有26%。此結(jié)果與臨床檢查及血清鈣、磷的測定結(jié)果基本相符�，F(xiàn)在捏積法對營養(yǎng)不良及佝僂病防治作用的機(jī)理還不清楚。翁禮桐等認(rèn)為可能與捏積對副交感神經(jīng)功能的影響有關(guān)。

16.7　維生素D的臨床應(yīng)用

近年來隨著人們對維生素D代謝及其生物效應(yīng)的了解，病理性維生素D缺乏的問題引起了人們廣泛的重視。病理性維生素D缺乏病的發(fā)生，主要是由于機(jī)體內(nèi)在原因，維生素D的代謝不能正常進(jìn)行，25-（OH)D_、1，25-（OH)₂D等活性代謝物的生成減少。所以，在食物維生素D能滿足正常生理需要的情況下，也可以發(fā)生維生素D缺乏的癥狀。并有這種維生素D缺乏病需要使用大劑量的維生素D或使用活性維生素D代謝才能治療�，F(xiàn)將臨床方面可能與維生素D代謝障礙有關(guān)的一些疾病簡介于下。

16.7.1　肝病

食物脂肪中維生素D的吸收有賴于膽汁的分泌，并且肝臟是維生素D代謝生成25-（OH)D的主要器官，所以肝病患者往往有維生素D缺乏和維生素D缺乏和維生素D代謝障礙。肝病患者食欲降低，厭食油脂多的食物，接受日光照射少，脂肪吸收能力差，營養(yǎng)不良，這些都是導(dǎo)致維生素D缺乏的原因；肝炎和肝硬化病人維生素D代謝障礙的表現(xiàn)是：血漿25-（OH)D₃ 含量降低，腸鈣吸收減少，可以發(fā)生低血鈣、佝僂病或骨軟化癥，骨質(zhì)疏松也很常見。用維生素D治療效果不顯著，用25-（OH)D3（60μg·d-1)治療，有顯著的效果。但也有人（Long,R.G.等1976)報(bào)道，肝硬化患者接受紫外線照射或肌肉注射維生素D3（2.5mg·d-1),能使血漿25-（OH)D3升高,這表明肝病患者維生素D缺乏比維生素D代謝障礙的存在更值得重視。

膽汁性肝硬變(biliary cirrhosis)的患者的骨病發(fā)生率高，這可能與25-（OH)D3需通過膽汗的正常分泌與進(jìn)行腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation)有關(guān)。對于維生素D是否能使膽汁性肝硬變患者血漿中25-（OH)D3 升高，人們的認(rèn)識(shí)還不一致。但用25-（OH)D3治療能使血漿25-（OH)D3 升高，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，這是可以肯定的。

Krawitt等（1975)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的小腸進(jìn)行離體實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：酒精能降低腸鈣的吸收，而且使用1，25-（OH)₂D₃ 治療也不能糾正。這說明酒精對腸鈣的運(yùn)轉(zhuǎn)有直接的影響；Dalen和Lanke（1976)報(bào)道：慢性酒精中毒的人，骨鹽的喪失率大于健康人。臨床上還注意到慢性灑精中毒的人往往有維生素D缺乏，血中維生素D活性代謝物減少，容易發(fā)生骨軟化癥和骨折。

16.7.2　抗驚厥藥物治療導(dǎo)致的骨質(zhì)變化

雖然臨床使用苯巴比妥藥物已有多年，但直到六十年代后期，人們才注意到長期服用這類藥物，能使血清堿性磷酸酶升高，血漿25-（OH)D₃ 減少，血鈣降低，并發(fā)生佝僂病或骨軟化癥。Crosley等（1975)報(bào)道，服用苯巴比妥類藥物的兒童，有42%的血清堿性磷酸酶升高，血清鈣、磷異常的很少。X線檢查有佝僂病表現(xiàn)的占8%； Mosekilde和Melsen（1976)對60名接受抗厥藥物治療的患者檢查：7%有低血鈣，42%有堿性磷酸酶活性升高，53%有類骨質(zhì)增生，69%有破骨吸收面擴(kuò)大，75%有骨細(xì)胞周圍空腔擴(kuò)大。骨組織的這些變化與有繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的骨軟化癥相似；Bouillon等（1975)報(bào)道，用苯巴比妥類藥物治療的患者，有25%血清PTH升高，血清鈣只有輕度下降。

現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為苯巴比妥類藥物能激活肝細(xì)胞微粒體混合氧化酶系統(tǒng)(hepatic microlomal mixed-oxidaseenzyme system)的活性，使類固醇類激素的降解加快。維生素D活性代謝的迅速破壞，可能是血鈣降低、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)和骨質(zhì)變化的原因。但也有報(bào)告，用抗驚厥藥物治療的兒童血中1，25-（OH)₂D₃ 正常，甚至升高。所以還不能排除苯巴比妥類藥物使腸粘膜對1，25-（OH)₂D₃ 的反應(yīng)降低、腸鈣吸收減少，而引起上述種種變化有可能。

HarrisonH.E.（1975)指出，聯(lián)合或單獨(dú)使用抗驚厥藥物時(shí)，用藥劑量、療程長短、甲狀旁腺機(jī)能狀況、個(gè)體敏感性及維生素D營養(yǎng)狀況等因素bhskgw.cn/wszg/均對血漿25-（OH)D3含量有影響。為安全計(jì)，長期治療的患者，最好每星期補(bǔ)充維生素D33000IU。也有人建議，成年人接受苯巴經(jīng)妥英鈉聯(lián)合治療時(shí)，每星期補(bǔ)充5000IU維生素D3，兒童每星期補(bǔ)充10000IU。

長期接受抗驚厥藥物治療的患者，預(yù)防維生素D缺乏病的發(fā)生是十分必要的，因?yàn)榈脱�鈣能使神經(jīng)元的興奮性增加，癲癇更容易發(fā)作，有骨軟化癥的患者在癲癇發(fā)作時(shí)，最容易發(fā)生骨折。

有報(bào)道其他能激活肝細(xì)胞微粒體本科活性的藥物，如導(dǎo)眠能(doriden)，也能導(dǎo)致骨軟化癥發(fā)生。同時(shí)使用抗驚厥藥物和乙酰唑胺(acetazolamide)治療時(shí)，更容易發(fā)生骨軟化癥和甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。

16.7.3　維生素D依賴性佝僂病(Vitamin D dependency rickets)

發(fā)生于1歲以內(nèi)的兒童，病因是腎臟25-（OH)D-1α-羥化酶有隱性遺傳缺陷，血中1，25-（OH)₂D₃ 的含量很低，患者有低鈣血癥、低磷血癥、尿氨基酸排出量增加，骨和肝臟堿性磷酸同工酶升高，骨質(zhì)有嚴(yán)重的佝僂病表現(xiàn)，包括生長遲緩和牙齒釉質(zhì)發(fā)育不良，但血中25-（OH)D3含量并不低。這種病與低磷血癥佝僂病(hypophosphatemic) 的不同點(diǎn)是有低鈣血癥存在，與營養(yǎng)性佝僂病(nutritional rickets)有不同在于用一般劑量的維生素D或25-（OH)D治療效果不大。因?yàn)椴�兒的維生素D攝入量及接受的日光照射并不低于正常兒童，所以這種病又被稱為假性維生素D缺乏性佝僂病 (pseudovitaminD deficicncy ricdets)。Fraser等(1973)報(bào)告：用生理劑量的1，25-（OH)2D3（每天1.0μg)或1α-（OH)D3 治療,效果顯著,而用25-（OH)D3 每天需0.4～0.7mg,用維生素D每天需1.25～2.5mg.Baler ,M.G.(1976)報(bào)道，維生素D3、25-（OH)D3 T 1，25-（OH)2D3 對維生素D依賴性佝僂病的治療效率比為1700:500:1。因?yàn)槌�常量的維生素D及25-（OH)D對本病也有一定的療效，所以腎臟1，25-（OH)2D3生成障礙的病因?qū)W說尚待進(jìn)一步研究。

也有些病兒血中維生素D3 活性代謝物的含量并不低，推測癥狀的發(fā)生可能與腸、腎、骨等靶細(xì)胞中維生素D受體的異常有關(guān)。

16-4 不同人血漿1，25　-（OH)₂-D₃ 的測定結(jié)果

（a)58例腎功能正常人 （b)50例慢性腎功能衰竭者

（c)8例腎切除者 （d)5例多囊腎

引自Coburn and Braulbar(1980)

16.7.4　腎病

腎臟是機(jī)體產(chǎn)生1，25-（OH)₂D₃ 的唯一場所，腎功能不全時(shí)，25-（OH)D₃ 轉(zhuǎn)化1，25-（OH)₂D₃ 的數(shù)量減少，腸鈣吸收率低，可以導(dǎo)致腎性骨病的發(fā)生。正常人和腎病患者血漿1，25-（OH)₂D₃ 的測定結(jié)果見圖16-4。

腎功能不全時(shí)，由于1，25-（OH)₂D₃ 生成減少，腸鈣吸收不良，血鈣降低，可導(dǎo)致甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)和骨軟化癥發(fā)生。有報(bào)道，慢性腎功能衰竭的成年患者50～80%有不同程度的骨病變；Balsyn 等分析149例慢性腎功能衰竭的兒童，發(fā)生嚴(yán)重腎性骨營養(yǎng)不良者41例，其中繼發(fā)于慢性腎小球疾病者21例，繼發(fā)于不同類型腎小管疾病者20例。另外，由于腎病腎小球?qū)α姿猁}的濾過率下降，可使血磷濃度升高。當(dāng)血磷濃度增加而還不能為PTH所阻止時(shí)，高磷血癥可使1, 1，25-（OH)₂D₃ 的生成進(jìn)一步受到抑制，更加重1，1，25-（OH)₂D₃ 的不足。

應(yīng)當(dāng)指出，并非所有的慢性腎病患者都有相同的維生素D代謝障礙。根據(jù)慢性腎功能衰竭患者腸鈣吸收測定的結(jié)果，表明與正常值范圍有相當(dāng)?shù)慕徊�。即使是腎切除的人，骨組織活體檢查也可以沒有骨軟化癥現(xiàn)象。曾有人指出，只有尿毒癥的人才有骨軟化癥。

治療：一般治療劑量的維生素D無效，但大劑量維生素D（100000～300000IU·d^-1)能使鈣吸收增加。慢性腎功能衰竭并有營養(yǎng)不良的患者，每日口服0.35～2.7μg1, 1，25-（OH)₂D₃ ,4～8天,可見腸鈣吸收增加,但血鈣、血磷無顯著變化。延長治療58～150天，堿性磷酸酶降低，甲狀旁腺機(jī)能和骨質(zhì)變化好轉(zhuǎn)�？诜�1α-（OH)D₃，每天1～2μg（或每kg體重0.1～0.2μ g)，病情也可以逐步好轉(zhuǎn)。然而也有些長期治療的患者，雖然血鈣能恢復(fù)正常水平，骨軟化癥的骨質(zhì)變化并不能治愈，這表明尿毒病可能還有其它未知因素影響骨質(zhì)的礦化。在使用抗驚厥藥物治療時(shí)，更容易發(fā)生腎性骨軟化癥。

16.7.5　多發(fā)性腎近曲細(xì)管功能不全 (Fanconis syndrome)

特征是多發(fā)性腎近曲細(xì)管機(jī)能障礙，血漿1，25-（OH)₂D₃ 含量降低，腎曲細(xì)管對氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、重碳酸鹽等的重吸收能力下降。臨床上可見于鎘、鉛等重金屬中毒、糖原病、胱氨酸尿癥、酪氨酸尿癥及某些有毒的有機(jī)化合物（如四環(huán)素族)引起的自發(fā)性退行性病變等情況下。低磷血癥是患者突出的表現(xiàn)，也是骨病變的主要原因�；颊咭话阌胸�僂病或骨軟化癥的骨質(zhì)變化。然而用維生素D治療，在血磷無明顯變化的情況下，骨質(zhì)病變也能好轉(zhuǎn)。

Brewer等（1977)順丁烯二酸 (maleic acid)損害腎曲細(xì)管，能產(chǎn)生類似 Fanconi 綜合征的現(xiàn)象。給大鼠順丁烯二酸，則1，25-（OH)2D3的生成明顯減少。用缺維生素D的雞腎臟進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，證明順丁烯二酸對25-（OH)D3轉(zhuǎn)化為1，25（OH)2D3 有抑制作用。由于順丁烯二酸損傷腎臟細(xì)胞線粒體的氧化機(jī)能，所以他們認(rèn)為Fanconi綜合征可能是25-（OH)D-1α-羥化酶系統(tǒng)受到損傷的結(jié)果。

治療：以治療原發(fā)性疾病為主，用大劑量VD（25000～50000IU·d-1·)可以使糖尿、氨基酸尿和低磷血癥得到糾正。

16.7.6　糖尿病

用四氧嘧啶(alloxan)或鏈脲霉素 (streptozotocin)使大鼠發(fā)生糖尿病時(shí)，可以看到腸鈣吸收減少，腸鈣結(jié)合蛋白也少，但血中25-（OH)D₃ 和PTH的含量并未降低。在這種情況下用維生素D₃ 或25-（OH)D₃ 治療，效果不明顯，而用胰島素，1，25-（OH)2D3或1α-（OH)D3治療，都能使腸鈣吸收恢復(fù)正常。這說明實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物的腸鈣吸收障礙，是由于1，25-（OH)2D3生成障礙所致，但這類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果對人的意義還不清楚。有人報(bào)道，糖尿病患者骨密度降低，有骨質(zhì)疏松，骨折的發(fā)生率高于同年齡的對照。是否糖尿病患者有維生素D代謝障礙，并與骨質(zhì)變化有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。Haussler等（1977)認(rèn)為1，25-（OH)₂D₃ 生成障礙是糖尿病患者骨質(zhì)喪失的原因。

16.7.7　遺傳性原發(fā)低磷血癥（抗維生素D性佝僂病，vitaminDresistant rickets)

多為伴X染色體遺傳，但也可為常染色體顯性或隱性遺傳，也有散發(fā)病例，無家族史者，其臨床特征是出生后早期就有尿磷增加，血磷降低，佝僂病癥狀和體征一般在一周歲后出現(xiàn)，病兒生長發(fā)育停滯。骨骼畸形首先出現(xiàn)在下肢。血清鈣一般正常，PTH正常或略有升高，使用正常劑量，甚至大劑量維生素D或活性維生素D代謝物及紫外線照射，對于低磷血癥均無療效。

有人認(rèn)為腸鈣吸收降低，繼發(fā)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，尿磷增加，所以血磷降低。但切除甲狀旁腺，并不能使腎小管對磷酸鹽的重吸收增加，這表明血磷的減少與PTH的升高無關(guān)�；颊哐獫{25-（OH)D₃ 和1，25-（OH)₂D₃ 的含量正常，用25-（OH)D3治療無效，用1，25-（OH)2D3 （2.7μg·d-1)治療，雖然使腸鈣吸收和尿鈣排出增加，但仍不能使尿磷酸鹽減少和血磷升高。補(bǔ)充磷酸鹽對患者有明顯的療效。這表明這種低磷血癥不像是維生素D代謝障礙引起的。Short等（1973，1976)指出，抗維生素D佝僂病患者血磷的降低，是由于腎小管對PTH的敏感性增加，腎小管對磷酸鹽的重吸收減少、腸道磷酸鹽的吸收也有障礙。雖然如此，靜脈輸入鈣或使用1，25-（OH)2D3

仍可暫時(shí)地使腎小管對磷酸鹽的重吸收增加，原因是血鈣的升高能抑制長期使用高磷酸鹽治療繼發(fā)的甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，并且腎小管雖有磷酸鹽重吸收障礙，部分腎小管調(diào)節(jié)無機(jī)磷代謝的功能仍能受血鈣的影響，所以血鈣升高，高磷也有上升。

治療：大劑量維生素D或25-（OH)D3 對佝僂病征象有治療效果，但對低磷血癥及生長發(fā)育停滯無效；靜脈注射1，25-（OH)2D3，每次1μg，對腎小管磷酸鹽的重吸收有暫時(shí)性的改善作用，但口服無效。

口服磷酸鹽使血磷升高到4mg% 以上時(shí)，本病能迅速好轉(zhuǎn)。因?yàn)榇髣┝渴褂昧姿猁}影響鈣的吸收，所以在治療過程中應(yīng)補(bǔ)充維生素D。

16.7.8　甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)

有許多實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果表明，甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)時(shí)，維生素D的代謝有變化。Rasmussen H,(1959)報(bào)道，切除甲狀旁腺的動(dòng)物腸鈣吸收減少；Birge,S.J 等（1969)報(bào)道，甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)的患者腸鈣吸收增加。但實(shí)驗(yàn)并未有證明PTH對腸鈣吸收有直接的促進(jìn)作用，看來PTH似乎是通過促使25-（OH)D3生成1，25-（OH)2D3

而影響腸鈣吸收的。Haussler，M .R .等(1976)報(bào)道,有半數(shù)以上的原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)患者血漿1，25-（OH)2D3的含量高于正常人(圖16-5)，并證明正常人肌肉注射甲狀旁腺提取液，可使血漿1，25-（OH)2D3升高。.Hughes M.R.等(1975)報(bào)道，切除甲狀腺及甲狀旁腺能阻止食用低鈣飼料的大鼠血漿1，25-（OH)2D3的升高,這表明食用低鈣食物時(shí),腸鈣吸收的增加與PTH的分泌有關(guān)，但也有人(Kemm,J.R.1976)報(bào)道，切除甲狀旁腺的大鼠經(jīng)過較長時(shí)間的恢復(fù)后,食用低鈣食物,腸鈣吸收仍有升高現(xiàn)象.。

WoodhauseNJY 等(1971)報(bào)道，甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)患者的纖維性骨炎每天用1,25mg維生素D₂治療后，X線圖象有好轉(zhuǎn).這表明甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)可使機(jī)體對維生素D的需要量增加.。Jowsey J(1968) 報(bào)道，原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)病人骨組織標(biāo)本中常有骨軟化癥的表現(xiàn)。

圖16-5 血漿1，25-（OH)₂D₃的水平

a．29名正常人 b.10名甲狀腺機(jī)能降低者

c．4名假性甲狀旁腺機(jī)能降低患者 d。20名甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)者

e．10名由于腫瘤而有高血鈣者引自 Haussler ,M.R.etal (1976)

16.7.9　甲狀腺機(jī)能減退

在外科手術(shù)損傷及甲狀腺旁腺或其血管供應(yīng)時(shí)，或用¹³¹Ⅰ治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)損傷甲狀旁腺時(shí)，或由于腫瘤轉(zhuǎn)移等原因，都可以導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能減退。甲狀旁腺機(jī)能減退的主要表現(xiàn)是腸鈣吸收降低和低鈣血癥。Haussler等（1976)報(bào)道，約有2/3以上的患者血漿1，25-（OH)₂D₃ 低于正常(圖16-5)。使用大劑量（1.25～2.5mg·d^-1)的VD₂(或VD₃)或25-（OH)D₃（15～125mg·d^-1)，才能防治低鈣血癥，但每天用1.0 ～2.0μg的1，25-（OH)₂D₃ 轉(zhuǎn)化為1，25-（OH)₂D₃ 的減少,是發(fā)生低鈣血癥的主要原因，然而甲狀旁腺機(jī)能減退時(shí)，血漿25-（OH)D₃ 含量并不低，并且患者有高磷血癥，骨鹽轉(zhuǎn)換率低，所以骨質(zhì)變化并不明顯。Russell等（1974)報(bào)道，每天用2.7μg1，25-（OH)₂D₃或1α-(OH)D₃能使血鈣及尿鈣明顯升高。

16.7.10　假甲狀旁腺機(jī)能減退

是一種遺傳性疾病。1942年，Albright，F(xiàn).等報(bào)道有些患者有甲狀旁腺機(jī)能減退的表現(xiàn)，但用甲狀腺制劑治療無效，他們指出原因在于這些病人的腎小管對PTH沒有反應(yīng)能力，PTH不能增加尿磷排出。

假甲狀旁腺機(jī)能減退的主要臨床表現(xiàn)是低血鈣，骨骼發(fā)育異常，患者身材矮小，下肢短小，掌骨和跖骨短（特別是第4、5掌骨)，有些家族中的患者有這種體征，但沒有低鈣血癥，血漿PTH也不低。靜脈輸入鈣后，PTH降低。Greenbcrg S.R..等（1972)報(bào)道，患者尿環(huán)磷腺苷(cAMP) 排出量少，使用甲狀旁腺制劑也不能使尿cAMP 增加，其原因現(xiàn)在還不清楚。Marcus R等（1971)報(bào)道，患者腎臟中并不缺腺苷酸環(huán)化酶(adeny cylaslle)；Bell,N.H 等（1972)指出患者對雙丁酰環(huán)磷腺苷(dibutyryl-cAMP)仍有反應(yīng)，這表明對cAMP的反應(yīng)能力并未受到損害。

BrickmanA.S .等（1976)給假甲狀旁腺機(jī)能減退患者中等劑量（每天0.5～1.0μg,連續(xù)5天)的1，25-（OH)2D3，測定尿cAMPC對PTH的反應(yīng)，結(jié)果表明預(yù)先使用1，25-（OH)₂D₃ 能顯著提高腎臟對PTH的反應(yīng)能力。所以假甲狀腺機(jī)能減退可能與機(jī)體內(nèi)1，25-（OH)₂D₃ 缺乏有關(guān)。

16.7.11　骨質(zhì)疏松

VD代謝與骨質(zhì)疏松的關(guān)系還不清楚。骨質(zhì)疏松的患者腸鈣吸收往往有輕度的減少，血漿1，25-（OH)₂D₃ 可有也減少，使用1，25-（OH)₂D₃

或1α-(OH)D₃可以使腸鈣吸收增加。有些骨質(zhì)疏松的患者，雖然血清25-（OH)D₃ 含量正常，病理檢查也可以有骨軟化癥的現(xiàn)象，用1α-(OH)D₃治療能使成骨機(jī)能好轉(zhuǎn)。但是僅僅根據(jù)這些觀察還不能斷定骨質(zhì)疏松就是維生素D代謝障礙的結(jié)果，因?yàn)楝F(xiàn)有大量資料說明骨質(zhì)疏松的發(fā)生與運(yùn)動(dòng)功能減退、內(nèi)分泌變化、遺傳因素及食物鈣、磷、蛋白質(zhì)氨基酸成分等多種因素有關(guān)，骨質(zhì)疏松患者常同時(shí)有維生素D缺乏或維生素D代謝障礙。所以，對于維生素D代謝與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，尚待進(jìn)一步研究。

16.7.12　間質(zhì)瘤(mesenchymal tumors )

這類腫瘤一般是孤立性的，可發(fā)生于淺表組織中，屬血管性或纖維性瘤，也可以發(fā)生在骨內(nèi)，為非骨性瘤。患者多為成年人，主要臨床表現(xiàn)是肌無力、低磷血癥、骨軟化癥或佝僂病，血清鈣正�；蚱�低，其發(fā)病機(jī)理還不清楚。用大劑量維生素D治療并補(bǔ)充磷酸鹽，在不同患者間的療效不同。但手術(shù)切除腫瘤后，可以得到治愈，對血漿1，25-（OH)₂D₃ 低的患者，用活性維生素D₃治療有效，所以有人推測間質(zhì)瘤可能分泌有g(shù)1，25-（OH)₂D₃ 有生成的物質(zhì)，因而能引起維生素D缺乏骨質(zhì)的變化。

16.7.13　二磷酸鹽(diphosphonate)

羥乙二磷酸二鈉（乙二羥二磷酸鹽，ethane-hydroxy-1 ,1 diphosphonate ,EHDP)是一種合成的、含有P-C-P鏈的化合物，它對鈣代謝有類似焦磷酸鹽的作用，但能抵抗酶的水解作用，所以功效大于焦磷酸鹽。EHDP主要用于治療復(fù)發(fā)性泌尿系統(tǒng)的結(jié)石癥(recurrent urolithiasis)及Paget 病。Bonjiur ,J.P.等（1972)報(bào)道，EHDP能抑制腸鈣的吸收，使血鈣降低，使用1，25-（OH)₂D₃ 能克服這種副作用。HiII，L.F.等(1973)用大鼠實(shí)驗(yàn)證明EHDP(用量為40mg·kg^-1· d^-1)對1，25-（OH)₂D₃ 的生成有抑制作用。Bar和Hurwitz（1973)指出EHDP能使腸維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白的生成減少。Fleisch和 Bonjour （1973)報(bào)道二磷酸鹽可使某些兒童發(fā)生佝僂病，還有人(Russell)等，1974報(bào)道，Paget病患者使用EHDP（10～20mg·kg^-1· d^-1) 治療，仍有不同程度的類骨質(zhì)增生。1975年Uttley 等指出患異位鈣化(ectopic calcification) 的兒童用EHDP（10～20mg·kg^-1· d^-1)治療時(shí)，由于糞鈣排出增加，氮平衡值下降。雖然使用1，25-（OH)₂D₃ 能防治EHDP的這種副作用，但并不能改進(jìn)異常的骨質(zhì)礦化(King等，1970； Bisaz等，1975)。由于二磷酸鹽可能影響活性維生素D₃生成，使腸鈣的吸收減少，并損害骨質(zhì)的礦化，這些副作用使其在臨床方面的應(yīng)用受到了一定的限制。

16.7.14　慢性鎘中毒和鍶中毒

五十年代在日本發(fā)現(xiàn)一種病，患者有明顯的腰背痛、腿痛、肌無力、步態(tài)異常和進(jìn)行性的骨胳變形，生化檢驗(yàn)結(jié)果表明患者有蛋白尿，氨基酸尿，糖尿，血清鈣、磷降低，堿性磷酸酶升高，骨X線和病理檢查有骨軟化癥表現(xiàn)。流行病學(xué)研究證明是慢性鎘中毒。食物營養(yǎng)、婦女多次妊娠可能與發(fā)病也有關(guān)系。用大劑量維生素D治療一般有效。有人曾報(bào)道給動(dòng)物鎘可引起類似于Fanconi綜合征的表現(xiàn)，然而在短時(shí)間的實(shí)驗(yàn)中給大鼠鎘，未見有維生素D代謝異常。近年來有報(bào)道，慢性鎘中毒引起骨質(zhì)病變的原因可能是腎小管功能受損害的結(jié)果。

鍶中毒也能引起骨質(zhì)的病變，原因是腎臟25-羥維生素D3-1α羥化酶的作用受到抑制不能正常生成1，25-（OH)₂D₃ 。

16.7.15　激素

七十年代以來，有一系列的報(bào)告指出糖皮質(zhì)激素、Cushing病可使腸鈣吸收減少，并導(dǎo)致骨鹽喪失，可的松能降低維生素D的作用。還有人報(bào)告，即使在使用活性維生素D₃的條件下，類固醇類激素也能抑制腸鈣的吸收，所以認(rèn)為類固醇使靶組織對維生素D作用的反應(yīng)能力降低是骨質(zhì)病變發(fā)生的原因。但也有報(bào)告，類固醇造成的骨營養(yǎng)不良可以用大劑量維生素D或25-（OH)D₃ 預(yù)防；各種膠原病患者血漿25-（OH)D₃ 可的水平與糖皮質(zhì)激素的使用劑量呈負(fù)相關(guān)；使用1，25-（OH)₂D₃ （0.4μg·d^-1)，或1α（OH)D₃可使腸鈣吸收恢復(fù)正常。這些觀察表明類固醇對鈣代謝的影響并非完全由于對靶組織的作用，而可能是由于維生素D代謝的改變。所以類固醇激素對維生素D作用 的機(jī)理尚待進(jìn)一步研究，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差別也可能與類固醇的使用劑量不同有關(guān)。

近年來對維生素D代謝的研究雖有很大的進(jìn)展，但在臨床方面還難以解釋正常人健康人（兒童生成期、婦女妊娠期和哺乳期)腸鈣吸收變化的原因，由此促使人們地一步探討其他激素對維生素D代謝的作用。七十年代后期的實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果表明雌激素能促進(jìn)1，25-（OH)₂D₃ 的生成。哺乳動(dòng)物在哺乳期血漿1，25-（OH)₂D₃ 有明顯的升高，孕婦血中的含量也高于未妊娠的婦女。有報(bào)告雌激素及催乳素(prolactin)有激發(fā)25-（OH)D-1α羥化酶活性的作用。這些資料表明妊娠期和哺乳期維生素(growth hormine)與催乳素分子結(jié)構(gòu)的氨基酸排列順序相似，這提示人們生長激素也可能有類似于催乳素的作用。Spencer和Tobiassen（1977)報(bào)道；在缺少生長激素時(shí)，1，25-（OH)₂D₃ 的生成減少。

VclentzasC.等（1977)報(bào)告甲狀腺毒癥 (thyrotoxicosis)患者血漿中25-（OH)D₃減少。

16.8　維生素D的毒性和維生素D過多癥

長期服用藥理劑量的維生素D，不論在成年人或兒童都可引起中毒。維生素D在血漿中的存留時(shí)間相當(dāng)長，大劑量使用后，能使幾年內(nèi)血漿維生素D的含量都維持在高的水平上。不同個(gè)體對維生素D的敏感性差別很大，敏感的人，即使服用較低劑量的維生素D也可能發(fā)生中毒。

維生素D中毒的癥狀和表現(xiàn)主要是高鈣血癥及由此引起的腎功能損害及軟組織鈣化等。臨床表現(xiàn)包括：食欲減退、無力、心搏徐緩 、心律紊亂、惡心、嘔吐、煩渴、便秘、多尿等。長期維生素D過多時(shí)，高鈣血癥可使動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，并有廣泛性的軟組織鈣化和不同程度的腎功能損傷。嚴(yán)重的維生素D中毒可以導(dǎo)致死亡。

高鈣血癥的持續(xù)時(shí)間比血鈣升高的程度對腎臟有更大的影響。高鈣血癥對腎臟的影響：①抑制垂體后葉加壓素對腎遠(yuǎn)曲小管的作用，使腎臟濃縮尿的機(jī)能受損害，導(dǎo)致多尿；②腎小管中磷酸鈣沉積，發(fā)生鈣化性腎功能不全(nephricalcinosis)；③腎小管對腎小球?yàn)V出液中鈣的重吸收減少；④抑制近曲小管和亨利襻對鈉離子的重吸收；⑤腎小管對鎂的重吸收減少；⑥尿鉀排出量增加，發(fā)生低鉀血癥(hypokalcemia)； ⑦腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生退行性變和壞死，脫落的鈣化上皮細(xì)胞可使管腔發(fā)生栓塞，導(dǎo)致腎水腫和腎盂積水，引起繼發(fā)性尿道感染、慢性腎盂腎炎(pyelonephritis)、腎硬化(nephrosclerosis ) 及腎性高血壓。

發(fā)生氮血癥(azoteimia)的患者多尿，并有尿毒癥癥狀。當(dāng)血清鈣降低到正常水平時(shí)，氮血癥癥狀也明顯好轉(zhuǎn) 。

維生素D攝入量與血脂的含量也有關(guān)系，文獻(xiàn)報(bào)道：維生素D能促使健康人血脂升高，曾有人觀察到60歲以上的老年人血清甘油三酯與鈣濃度呈負(fù)相關(guān)，也有人報(bào)告長期大劑量使用維生素D，能使血清膽固醇增高，血壓上升。維生素D的攝入量與冠心病的死亡率也有關(guān)系。

嬰兒高鈣血癥(infantile hypercalcemia)可因母體攝入過多維生素D而引起，在廣泛使用各種維生素D強(qiáng)化食品的情況下，發(fā)病率有明顯升高，因此已有建議：食物添加維生素D應(yīng)僅限于按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化牛奶。但也有人認(rèn)為這種病的發(fā)生可能與遺傳因素影響，機(jī)體維生素D過敏有關(guān)。

嬰兒高鈣血癥的表現(xiàn)與血鈣的濃度有關(guān)，血鈣不很高的兒童往往在出生3～7個(gè)月后突然發(fā)病，血鈣逐漸升高，在沒有特殊治療的情況下，病情可以有反復(fù)，其預(yù)后一般良好，但也有在急性高血鈣期死亡者。妊娠期子宮內(nèi)的胎兒也可發(fā)生高鈣血癥，出生時(shí)體重小，心臟常有收縮期雜音，嚴(yán)重者并有智力發(fā)育不良及骨硬化(ostisclerosis)等現(xiàn)象，心血管和腎臟的缺陷很少能夠得到恢復(fù)，其預(yù)后不良，有相當(dāng)數(shù)量的病兒死于新生兒期。

維生素D中毒的機(jī)理現(xiàn)在還不很清楚。正常情況下，維生素D的代謝和血清鈣、磷濃度的變化有一系列的反饋調(diào)節(jié)，所以一般不致使人中毒，有人認(rèn)為服用大劑量維生素D時(shí)，可能與血漿蛋白結(jié)合有變化，由于維生素D及其代謝物在血中過飽和，使機(jī)體中毒；有人認(rèn)為過量的維生素D的使氧化磷酸化發(fā)生脫偶聯(lián)，是機(jī)體中毒的原因；Coburr,Brautbar等指出：肝臟和腎臟功能正常的人發(fā)生維生素D中毒時(shí)，血中25-（OH)D₃ 有明顯的升高（常達(dá)500～570ng·ml^-1)，而1，25-（OH)₂D₃ 正�；騼H略有增加。而腎功能不全的人，1，25-（OH)₂D₃ 生成障礙，血中的含量減少，仍能產(chǎn)生維生素D中毒的高鈣血癥。因此，維生素D中毒時(shí)的高鈣血癥不像是1，25-（OH)₂D₃ 增加所引起的，25-（OH)D₃ 與高鈣血癥的關(guān)系似更密切。體外實(shí)驗(yàn)也證明當(dāng)血漿25-（OH)D₃ 濃度急驟升高時(shí)，骨鈣的釋出顯著增加。從這些資料來看，維生素D中毒的發(fā)生可能與肝臟維生素D-25-羥化酶系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)能的變化有關(guān)。

維生素D中毒的防治：①立即停止使用維生素D，并限制鈣的攝入；②必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松龍prednisolone，1～3 mg·kd^-1)以阻斷維生素D對腸的作用，降低血鈣；③肌肉注射降鈣素或使用二磷酸鹽；④補(bǔ)充水份。

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