血液病學(xué):溶血性貧血(Hemolytic Anemia)

溶血性貧血系指紅細(xì)胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不足時(shí)發(fā)生的一類貧血。如要骨髓能夠增加紅細(xì)胞生成，足以代償紅細(xì)胞的生存期縮短，則不會(huì)發(fā)生貧血，這種狀態(tài)稱為代償性溶血性疾�。–ompensated hemolytic disease)。

【分類】

根據(jù)紅細(xì)胞壽命縮短的原因，可分為紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷和外來(lái)因素所致的溶血性貧血。

一、紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷所致的溶血性貧血

除少數(shù)外，內(nèi)在缺陷是遺傳性的。用Asby/技術(shù)，正常的紅細(xì)胞輸給病人，紅細(xì)胞生存期正常，而病人的紅細(xì)胞輸給正常人，其紅細(xì)胞生存期縮短。內(nèi)在缺陷，溶血部位常在血管外。

（一)紅細(xì)胞膜的缺陷　紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的缺陷可造成膜的可滲透性、硬度異常，或不穩(wěn)定和容易破碎。在大多數(shù)病例中，缺陷在于一種或一種以上骨架蛋白，紅細(xì)胞形態(tài)也異常。這些遺傳性膜的疾病，包括遺傳性球形細(xì)胞增多癥，遺傳性橢圓形細(xì)胞增多癥。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，其紅細(xì)胞膜對(duì)補(bǔ)體異常敏感，但其膜的缺陷是一種獲得性的異常。

（二)血紅蛋白結(jié)構(gòu)或生成缺陷　血紅蛋白結(jié)構(gòu)異常，使血紅蛋白成為不溶性或不穩(wěn)定,導(dǎo)致紅細(xì)胞僵硬，最后溶血。如鐮形細(xì)胞性貧血或不穩(wěn)定血紅蛋白病。地中海貧血時(shí)，過(guò)多的珠蛋白鏈沉淀，使紅細(xì)胞變硬，破壞而發(fā)生溶血性貧血。

（三)紅細(xì)胞酶的缺陷　為維持血紅蛋白和膜的巰基（硫氫基)處于還原狀態(tài)或維持足夠水平的ATP以進(jìn)行陽(yáng)離子交換的紅細(xì)胞酶的缺乏，可導(dǎo)致溶血性貧血，酶的疾病可分為2類：①紅細(xì)胞無(wú)氧糖酵解中酶的缺乏（如丙酮酸激酶)，②紅細(xì)胞磷酸已糖旁路中酶的缺乏（如葡萄糖6磷酸脫氫酶)。

二、紅細(xì)胞外在缺陷所致的溶血性貧血

外部的缺陷，通常是獲得性的，紅細(xì)胞可受到化學(xué)的、機(jī)械的或物理因素、生物及免疫學(xué)因素的損傷而發(fā)生溶血。溶血可在血管內(nèi)，也可在血管外。

引起溶血性貧血的各種主要原因見(jiàn)表5－2－8

表5－2－8 溶血性貧血的病因?qū)W分類

【發(fā)病機(jī)理】

紅細(xì)胞過(guò)早地被破壞可以發(fā)生在血管外或血管內(nèi)。血管外溶血（extravascularhemolysis)即紅細(xì)胞被脾、肝中的巨噬細(xì)胞（單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng))吞噬后破壞。血管內(nèi)溶血（intravascularhemolysis)是紅細(xì)胞直接在血循環(huán)中破裂，紅細(xì)胞的內(nèi)容（血紅蛋白)直接被釋放入血漿。

一、血管外溶血

紅細(xì)胞在巨噬細(xì)胞中破壞后，血紅蛋白被釋放出來(lái)，就在巨噬細(xì)胞內(nèi)分解成珠蛋白（globin)和血紅素(hematin),血紅素分解為鐵，一氧化碳，碳氧血紅蛋白（Carboxyhemoglobin)，膽綠素（biliverdin)，后者最后變成膽紅素（bilirubin)被血漿運(yùn)至肝臟。在肝內(nèi)，膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合為直接膽紅素。未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱間接膽紅素。膽紅素與葡萄糖結(jié)合為直接膽紅素。未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱間接膽紅素。膽紅素葡萄糖醛酸復(fù)合物經(jīng)膽汁排入小腸，分解為糞尿膽原。糞尿膽原可被吸收入血液而從尿內(nèi)排出。血管外溶血可發(fā)生于脾、肝或骨髓的巨噬細(xì)胞。脾臟能最有效地清除有輕微損傷的紅細(xì)胞，因在脾索中有獨(dú)特的循環(huán)結(jié)構(gòu)。肝臟血流量超過(guò)脾臟血流量，它是除去和吞噬廣泛損傷紅細(xì)胞的重要部位。IgM和補(bǔ)體二者致敏的紅細(xì)胞，很容易在肝臟被有C3b受體的肝巨噬細(xì)胞除去。反之，IgM致敏而沒(méi)有補(bǔ)體成分附著的紅細(xì)胞，其生存期正常，因?yàn)榫奘杉?xì)胞沒(méi)有IgG致敏的紅細(xì)胞，可激活或不激活補(bǔ)體，因紅細(xì)胞表面IgGbhskgw.cn/jianyan/的許多分子只與一個(gè)補(bǔ)體分子結(jié)合。而IgG致敏的紅細(xì)胞，即使沒(méi)有補(bǔ)體也能被巨噬細(xì)胞清除。IgG致敏的紅細(xì)胞主要在脾臟被巨噬細(xì)胞（有IgG-Fe受體，還有C3b受體)清除。IgG和補(bǔ)體二者同時(shí)致敏的紅細(xì)胞的清除較迅速，因?yàn)橥淌勺饔檬芏�種受體介導(dǎo)。所以血管外溶血的部位和程度決定于抗體的種類和有無(wú)補(bǔ)體存在。骨髓巨噬細(xì)胞清除有內(nèi)在異常的成熟的前體細(xì)胞，導(dǎo)致無(wú)效紅細(xì)胞生成，如地中海貧血和巨幼細(xì)胞性貧血。遺傳性紅細(xì)胞膜、血紅蛋白和細(xì)胞內(nèi)酶缺陷等伴發(fā)的溶血性貧血，都有一定程度的無(wú)效紅細(xì)胞生成。

二、血管內(nèi)溶血

發(fā)生血管內(nèi)溶血時(shí)，血紅蛋白直接被釋放入血漿，與血漿中的結(jié)合珠蛋白（haptoglobin)―一種α2糖蛋白一結(jié)合，由于其分子較大，故不被腎臟排泄而被肝細(xì)胞攝取，最后變成膽紅素。溶血較多時(shí)血漿中結(jié)合珠蛋白的濃度顯著降低或消失，不過(guò)血漿中結(jié)合珠蛋白濃度的高低也受到其他多種因素的影響。

當(dāng)血漿內(nèi)結(jié)合珠蛋白全部與血紅蛋白結(jié)合后，從游離血紅蛋白分解出的血紅素能與血結(jié)素（hemopexin)－一種β糖蛋白－結(jié)合，然后也被肝細(xì)胞攝取。大量溶血時(shí)血漿血結(jié)素的濃度亦降低。

血漿中的游離血紅蛋白被氧化成高鐵血紅蛋白（methemoglobin)，再分解為高鐵血紅素（methematin),然后與血漿中白蛋白結(jié)合成高鐵血紅白蛋白（methemalbumin)，最后與血結(jié)素結(jié)合而被細(xì)胞攝取。血漿如有較多游離的血紅蛋白,血漿可呈粉紅色，但由于高鐵血紅白蛋白呈棕色，高鐵血紅蛋白呈褐色，因此其粉紅色被掩蓋而不易看出。

當(dāng)血漿中的蛋白質(zhì)與血紅蛋白的結(jié)合已達(dá)飽和時(shí)，未結(jié)合的血紅蛋白由于分子較�。ǚ肿恿�66000)出現(xiàn)于尿內(nèi)，使尿色變紅。高鐵血紅蛋白亦可出現(xiàn)于尿內(nèi)，使尿呈褐色，高鐵血紅白蛋白由于分子大、不出現(xiàn)于尿內(nèi)。

尿中血紅蛋白被腎小管上皮吸收后分解的鐵以鐵蛋白及含鐵血黃素的形式貯積于腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，隨上皮細(xì)胞脫落而自尿排出，以尿沉渣作亞鐵氰化鉀染色，可見(jiàn)到上皮細(xì)胞內(nèi)有藍(lán)色的含鐵血黃素顆粒，含鐵血黃素尿常出現(xiàn)于慢性血管內(nèi)溶血，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿及機(jī)械性溶血性貧血。

紅細(xì)胞破壞后血紅蛋白發(fā)生的一系列代謝改變見(jiàn)圖5－2－5。

圖5－2－5 溶血后血紅蛋白代謝的途徑

【臨床表現(xiàn)】

根據(jù)紅細(xì)胞破壞的部位不同分為血管內(nèi)溶血和血管外溶血兩種類型。血管內(nèi)溶血一般呈急性溶血，也可表現(xiàn)為慢性溶血過(guò)程，多見(jiàn)于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，G－6PD缺乏，冷抗體型自體免疫性溶血性貧血，以及藥物、理化、感染等因素所致之溶血性貧血。血管外溶血一般呈慢性溶血過(guò)程，多見(jiàn)于遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、血紅蛋白病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血。

溶血性貧血的臨床表現(xiàn)與溶血的緩急、程度和場(chǎng)所有關(guān)。

一、急性溶血

起病急驟、可突發(fā)寒戰(zhàn)、高熱、面色蒼白、腰酸背痛、氣促、乏力、煩燥、亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀。這是由于紅細(xì)胞大量破壞，其分解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體的毒性作用所致。游離血紅蛋白在血漿內(nèi)濃度越過(guò)130mg%時(shí)，即由尿液排出，出現(xiàn)血紅蛋白尿，尿色如濃紅茶或醬油樣，12小時(shí)后可出現(xiàn)黃疸，溶血產(chǎn)物損害腎小管細(xì)胞，引起壞死和血紅蛋白沉積于腎小管，以及周圍循環(huán)衰弱等因素，可致急性腎功能衰竭。由于貧血，缺氧、嚴(yán)重者可發(fā)生神志淡漠或昏迷，休克和心功能不全。

二、慢性溶血

起病較緩慢。除乏力、蒼白、氣促、頭暈等一般性貧血常見(jiàn)的癥狀、體征外，可有不同程度的黃疸，脾、肝腫大多見(jiàn)，膽結(jié)石為較多見(jiàn)的并發(fā)癥，可發(fā)生阻塞性黃疸。下肢踝部皮膚產(chǎn)生潰瘍，不易愈合，常見(jiàn)于鐮形細(xì)胞性貧血患者。

【診斷】

溶血性貧血的診斷可分成兩步：①首先明確有無(wú)溶血，應(yīng)尋找紅細(xì)胞破壞增加的證據(jù)；②查明溶血的原因，則須經(jīng)過(guò)病史、癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室等資料的綜合分析來(lái)作判斷。

一、病史

除詢問(wèn)發(fā)病緩急，主要癥狀以及病情進(jìn)程外還應(yīng)著重詢問(wèn)以下各項(xiàng)：

（一)地區(qū)性　強(qiáng)調(diào)家庭籍貫，如地中海貧血多見(jiàn)于廣東、廣西及浙江等沿海地區(qū)。

（二)家族史　近親中如有貧血、黃疸、脾腫大者，則有先天性溶血性貧血可能。

bhskgw.cn/zhuyuan/（三)藥物接觸史　藥物可誘發(fā)免疫性溶血性貧血，氧化性藥物可使不穩(wěn)定血紅蛋白病及G6PD缺乏癥發(fā)生溶血。

（四)引起溶血性貧血的原發(fā)病史　如淋巴瘤可伴有免疫性溶血性貧血。

（五)誘發(fā)因素　如過(guò)勞、寒冷刺激及服蠶豆等。

二、體征

應(yīng)注意貧血、黃疽、肝脾腫大等。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

檢查目的和步驟有：

（一)確定是否為溶血性貧血　可根據(jù)紅細(xì)胞破壞增加和骨髓代償功能增強(qiáng)而確定。

1．紅細(xì)胞破壞增加的證據(jù)

（1)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，一般呈正細(xì)胞正色素性貧血。

（2)血清間接膽紅素增多。血清膽紅素濃度不僅決定于溶血的程度，還決定于肝臟清除間接膽紅素的能力，故黃疸為輕度或中度，血清膽紅素一般在17.1-51.3ukmol/L(1-3mg/dl)左右，很少超過(guò)136.8umol/L(8mg/dl)，當(dāng)黃疸不顯時(shí)，并不能排除溶血性貧血。

（3)尿內(nèi)尿膽原的排泄量增多。尿內(nèi)尿膽原和尿膽素常增加。在肝功能減退時(shí)，肝臟無(wú)能重復(fù)處理從腸內(nèi)吸收來(lái)的尿膽原，尿中尿膽原也會(huì)增加，故對(duì)溶血性貧血的診斷，價(jià)值不是很大。糞內(nèi)尿膽原是增加的，但糞內(nèi)尿膽原的定量測(cè)定現(xiàn)在已不在用作診斷方法之一。尿內(nèi)膽紅素陰性，除非同時(shí)有阻塞性黃疸。

（4)血漿結(jié)合珠蛋白明顯減少或消失。結(jié)合珠蛋白是在肝臟產(chǎn)生能與血紅蛋白結(jié)合的清糖蛋白，正常值為0.7-1.5g/L(70-150mg/dl)。血管內(nèi)和血管外溶血結(jié)合珠蛋白含量均降低。在感染、炎癥、惡性腫瘤或皮質(zhì)類固醇治療時(shí)可以增多。因此，在解釋結(jié)果時(shí)須考慮其他因素的影響。

（5)血漿游離血紅蛋白濃度增高。正常血漿內(nèi)有少量游離血紅蛋白，一般正常不超過(guò)50mg/L(5mg/dl)，當(dāng)大量血管內(nèi)溶血時(shí)，血漿游離血紅蛋白濃度增高可達(dá)2.0g/L(200mg/dl)。血漿中有高鐵血紅白蛋白存在時(shí)，血漿變成金黃色或棕色，可用分光光度計(jì)或血清電泳證明其存在。在血管內(nèi)溶血后，它在血液中存在的時(shí)間為幾小時(shí)至幾天。

（6)尿內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白（急性溶血)或含鐵血黃素（慢性溶血)。

（7)紅細(xì)胞生存時(shí)間縮短，紅細(xì)胞的生存時(shí)間因溶血的輕重不同可有不同程度的縮短，可用放射性鉻（51Cr)加以測(cè)定，正常紅細(xì)胞的T1/2(51Cr)為25－32天，此值低于正常表示紅細(xì)胞的生存時(shí)間縮短，也表示溶血增多。由于放射性核素檢驗(yàn)的技術(shù)操作不夠簡(jiǎn)單方便，觀察時(shí)間又長(zhǎng)，故臨床工作中應(yīng)用較少，大多用于科研工作。

2.骨髓代償性增生的證據(jù)。

（1)網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。這是溶血性貧血重要證據(jù)之一。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多至5－20％，急性溶血者可高達(dá)50－70％以上，但在發(fā)生再障危象時(shí)，網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)可減低或消失。

（2)末梢血中出現(xiàn)有核紅細(xì)胞，其數(shù)量一般不多。并可見(jiàn)到嗜多色性和嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞，紅細(xì)胞大小不勻和異形較明顯�？梢�(jiàn)到球形、靶形、鐮形、盔形或破碎紅細(xì)胞。血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)大多正常或增多，但在某些溶血性貧血時(shí)也可以減少。急性大量溶血可引起類白血病反應(yīng)。

（3)骨髓內(nèi)幼紅細(xì)胞增生明顯增多，粒紅比例下降或倒置。少數(shù)病例如有葉酸缺乏，可出現(xiàn)類巨幼細(xì)胞，經(jīng)用葉酸治療后即消失，個(gè)別病例如正值“再生障礙危象時(shí)”，紅系細(xì)胞顯著減少。

（二)確定屬于哪一種溶血性貧血，可根據(jù)需要選作下列特殊試驗(yàn)。

1、紅細(xì)胞形態(tài)觀察　成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變可為溶血性貧血診斷提供重要的線索。如球形紅細(xì)胞增多，見(jiàn)于遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥及免疫性溶血性貧血；靶形細(xì)胞提示地中海貧血、血紅蛋白E病、血紅蛋白C病等；盔形細(xì)胞、破碎細(xì)胞，表示機(jī)械性溶血性貧血；鐮形細(xì)胞，表示鐮形細(xì)胞性貧血，數(shù)量往往不多。

2、紅細(xì)胞脆性試驗(yàn)　是反映紅細(xì)胞表面面積與容積比例關(guān)系的一種檢驗(yàn)方法。如紅細(xì)胞表面面積／容積比例縮小。則脆性增加，比例增大則脆性減低，脆性增高見(jiàn)于遺傳性球形細(xì)胞增多癥，紅細(xì)胞脆性減低見(jiàn)于靶形紅細(xì)胞癥。

3、抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn))　測(cè)定體內(nèi)有無(wú)不完全的抗體。直接抗人球蛋白試驗(yàn)是測(cè)定患者紅細(xì)胞上有無(wú)附著不完全抗體，間接抗人球蛋白試驗(yàn)是測(cè)定患者血清中有無(wú)不完全抗體，抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，表示自體免疫溶血性貧血，可進(jìn)一步作①血清學(xué)檢查以明確抗體的性質(zhì)；②查明原發(fā)病的性質(zhì)，例如全身性紅斑狼瘡、淋巴肉瘤等。

4、酸化血清溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn))　即將患者紅細(xì)胞與加有1/6N鹽酸的同型正常血清混合。37℃溫箱中孵育1－2小時(shí)后，可見(jiàn)溶血現(xiàn)象，即為陽(yáng)性，陽(yáng)性結(jié)果表示陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。糖水溶血試驗(yàn)也作為診斷陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿之過(guò)篩試驗(yàn)。

5、高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)　正常高鐵血紅蛋白還原率＞75％，G－6PD缺乏時(shí)還原率降低。此外，熒光點(diǎn)試驗(yàn)、抗壞血酸－氰化物試驗(yàn)及（或)變性珠蛋白小體生成試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果也表示G6PD缺乏。G6PD缺乏決定性的試驗(yàn)需要酶定量，紅細(xì)胞溶血產(chǎn)物與G6PD和NADP孵育，以分光光度計(jì)340nm測(cè)定NADP生成NADPH的還原率。

6、自溶血試驗(yàn)　溶血能被ATP糾正而不被葡萄糖糾正提示丙酮酸激酶缺乏。

7、異丙醇試驗(yàn)及（或)熱變性試驗(yàn)　陽(yáng)性結(jié)果表示不穩(wěn)定血紅蛋白。

8、血紅蛋白電泳和抗鹼血紅蛋白試驗(yàn)　用于診斷地中海和其他血紅蛋白病。通過(guò)血紅蛋白電泳分辯某些血紅蛋白及其含量，HbA是正常人Hb主要成分，占95％。HbA2含量不超過(guò)3％，而抗鹼試驗(yàn)則是利用HbF對(duì)鹼性溶液的抵抗力比其他各種血紅蛋白高，在鹼性溶液中作用一定時(shí)間后，其他各種血紅蛋白可變性或沉淀，而HbF則不受影響，以此可檢查HbF含量小于2％。

【治療】

溶血性貧血是一大類性質(zhì)不同的疾病，其治療方法不能一概而論�？偟闹委熢瓌t如下：

一、病因治療

去除病因和誘因極為重要。如冷型抗體自體免疫性溶血性貧血應(yīng)注意防寒保暖；蠶豆病患者應(yīng)避免食用蠶豆和具氧化性質(zhì)的藥物，藥物引起的溶血，應(yīng)立即停藥；感染引起的溶血，應(yīng)予積極抗感染治療；繼發(fā)于其他疾病者，要積極治療原發(fā)病。

二、糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑

如自體免疫溶血性貧血、新生兒同種免疫溶血病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等，每日強(qiáng)的松40－60mg，分次口服，或氫化考的松每日200－300mg，靜滴，如自體免疫溶血性貧血可用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或達(dá)那唑（Danazol)等。

三、脾切除術(shù)

脾切除適應(yīng)證：①遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥脾切除有良好療效；②自體免疫溶血性貧血應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效時(shí)，可考慮脾切除術(shù)；③地中海貧血伴脾功能亢進(jìn)者可作脾切除術(shù)；④其他溶血性貧血，如丙酮酸激酶缺乏，不穩(wěn)定血紅蛋白病等，亦可考慮作脾切除術(shù)，但效果不肯定。

四、輸血

貧血明顯時(shí)，輸血是主要療法之一。但在某些溶血情況下，也具有一定的危險(xiǎn)性，例如給自體免疫性溶血性貧血患者輸血可發(fā)生溶血反應(yīng)，給PNH病人輸血也可誘發(fā)溶血，大量輸血還可抑制骨髓自身的造血機(jī)能,所以應(yīng)盡量少輸血。有輸血必要者，最好只輸紅細(xì)胞或用生理鹽水洗滌三次后的紅細(xì)胞。一般情況下，若能控制溶血，可借自身造血機(jī)能糾正貧血。

五、其它

并發(fā)葉酸缺乏者，口服葉酸制劑，若長(zhǎng)期血紅蛋白尿而缺鐵表現(xiàn)者應(yīng)補(bǔ)鐵。但對(duì)PNH病人補(bǔ)充鐵劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因鐵劑可誘使PNH病人發(fā)生急性溶血。