第十八章 免疫耐受 （ ImmunologicalTolerance )
一、 &nbbhskgw.cn/wsj/sp; 概念：
免疫耐受是機(jī)體對(duì)抗原刺激所表現(xiàn)的特異的“免疫不應(yīng)答”現(xiàn)象。只對(duì)特定的抗原不應(yīng)答，對(duì)其他抗原仍能引起良好的免疫應(yīng)答。
注意：免疫缺陷、免疫抑制
第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn)
先天耐受：胚胎及新生兒期, 不成熟的T、B細(xì)胞接觸自身抗原或外來(lái)抗原，形成對(duì)所接觸抗原的免疫耐受。這種耐受可持續(xù)終生。
后天耐受：受多種因素影響導(dǎo)致的原本對(duì)此抗原應(yīng)答的能力消失，這種耐受待影響因素消失后可恢復(fù)。
一、胚胎期及新生兒接觸抗原所致的免疫耐受
Owen的觀察：于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。
二、后天接觸抗原所致的免疫耐受
不適宜的抗原量
特殊的Ag表位
Ag表位的變異
T細(xì)胞活化缺乏第二信號(hào)
缺乏生長(zhǎng)及分化因子
1. 抗原劑量
（1) 抗原劑量過(guò)低，不足以激活T及B細(xì)胞，引起低帶耐受。
（2)抗原劑量過(guò)高誘導(dǎo)Tr 細(xì)胞活化抑制免疫應(yīng)答，引起高帶耐受。
（3)T細(xì)胞耐受易于bhskgw.cn/shiti/誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)月~數(shù)年)；誘導(dǎo)B細(xì)胞耐受，需要較大劑量的抗原，B細(xì)胞耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周)。
2.抗原的免疫途徑：
口服Ag胃腸道誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層Ｂ細(xì)胞，產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部粘膜免疫，但誘導(dǎo)全身的免疫耐受。
3.抗原決定基的特點(diǎn)：
抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導(dǎo)或抑制免疫應(yīng)答。如雞卵溶菌酶。能誘導(dǎo)Tr活化的表位為耐受原表位。
第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制
1.中樞耐受（Center tolerance)：
在胚胎期及新生兒接觸自身抗原所致的免疫耐受。T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進(jìn)行陰性選擇，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，致克隆消除，減少生后自身免疫病的發(fā)生。
例證：
1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)：胸腺及骨髓微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞缺陷，不表達(dá)Fas或FasL，陰性選擇下降。
2)重癥肌無(wú)力：生后胸腺及骨髓微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞缺陷，對(duì)自身抗原應(yīng)答的不成熟T細(xì)胞、B細(xì)胞的克隆消除無(wú)法完成。
注意： 胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞上具有的自身抗原為組織細(xì)胞普遍存在的抗原，但無(wú)組織器官中表達(dá)的特異性 抗原。因而針對(duì)這些自身特異性組織抗原的T、B細(xì)胞克隆并為消除，但經(jīng)外周耐受機(jī)制可處于無(wú)能或不活化狀態(tài)，但存在著發(fā)生自身免疫性疾病的潛在危險(xiǎn)。
2、外周耐受（Peripheraltolerance) ：
成熟T細(xì)胞或B細(xì)胞，遇自身抗原或非自身抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。機(jī)理： 克隆無(wú)能及不活化
克隆清除及免疫忽視
免疫調(diào)節(jié)（抑制)細(xì)胞的作用
細(xì)胞因子的作用
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受
免疫隔離部位的抗原與免疫耐受
1)克隆無(wú)能及不活化（clonal anergy or inactivation)
絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的T細(xì)胞。當(dāng)抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T細(xì)胞與組織細(xì)胞MHC-I—自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號(hào)，但組織細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子，且不產(chǎn)生細(xì)胞因子，無(wú)第二信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞克隆處于無(wú)能或不活化狀態(tài)。
2)克隆清除及免疫忽視
克隆清除（Deletion)：發(fā)生了免疫無(wú)能的細(xì)胞克隆易出現(xiàn)凋亡，導(dǎo)致克隆清除。體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度很高，且外周存在對(duì)其有高親和力的T細(xì)胞克隆，一旦與抗原接觸后，誘導(dǎo)高帶耐受，在Tr 細(xì)胞的作用下，此類細(xì)胞易發(fā)生凋亡，而被克隆清除。
免疫忽視（immunological ignorance): 體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度低，或外周存在的T細(xì)胞克隆對(duì)其親和力，一旦與抗原接觸后，誘導(dǎo)低帶耐受，即其濃度不足以活化效應(yīng)T細(xì)胞，表現(xiàn)為自身組織特異性抗原與自身應(yīng)答性T細(xì)胞克隆并存狀態(tài)，在正常情況下不引起自身免疫病。但有致自身免疫病的危險(xiǎn)，若以適當(dāng)?shù)目乖碳�，可�?dǎo)致免疫正應(yīng)答。
3) 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用
A、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr)：CD4+CD25+，通過(guò)細(xì)胞間的直接作用，抑制CD8+、CD4+T細(xì)胞的作用。
B、其他T細(xì)胞：通過(guò)分泌IL-10、TGF，抑制DC的成熟，抑制CD8+、CD4+細(xì)胞的功能
4)細(xì)胞因子的作用
BAFF（B-cell-activatingfactor of the tumor-necrosis-facor family): 某些細(xì)胞克隆既可對(duì)外來(lái)抗原應(yīng)答，也保留對(duì)自身抗原的低應(yīng)答，初始化的克隆在BAFF的維持下進(jìn)行有限的增殖。但若BAFF過(guò)高，則可致自身免疫病。
5)免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答
免疫隔離部位（immunologically privilegedsites):
腦、眼前房、胎盤
不應(yīng)答的原因：
A. 生理屏障的作用，使得隔離部位的特異性組織抗原，無(wú)機(jī)會(huì)與自身抗原應(yīng)答T細(xì)胞接觸。如眼前房蛋白---交感性眼炎。
B. 抑制性細(xì)胞因子對(duì)Ｔh細(xì)胞的抑制作 用: TGF、IL-4、IL-10。如胎盤絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞及子宮內(nèi)膜細(xì)胞，即可產(chǎn)生以上CK，以保護(hù)胎兒細(xì)胞。
第三節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)
一、建立免疫耐受
1、口服免疫原，建立全身耐受
口服免疫原可誘導(dǎo)局部黏膜免疫，而抑制全身免疫應(yīng)答。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效果，但臨床應(yīng)用尚無(wú)好的效果。
2、靜脈注射單體抗原，建立全身耐受性：應(yīng)用于器官移植前，注射供者的血細(xì)胞。
3、移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受：應(yīng)用于器官移植前，可預(yù)防移植物抗宿主反應(yīng)（GVH)。
4、脫敏治療，防止IgE型抗體產(chǎn)生。
5、防止感染：分子模擬作用，導(dǎo)致自身免疫病。
6、誘導(dǎo)特異拮抗性免疫細(xì)胞，抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的攻擊。
7、自身抗原肽拮抗劑的使用
二、打破免疫耐受
用于腫瘤患者及慢性感染。
1、免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤患者的治療。
2、細(xì)胞因子及其抗體的合理使用
3、多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子
