（三)CD4
CD4和CD8分子分別與MHCⅡ類和Ⅰ類抗原結(jié)合，不僅可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞結(jié)合的程度，而且與刺激信號(hào)的傳遞有關(guān)。CD4陽(yáng)性細(xì)胞是MHCⅡ類抗原限制的細(xì)胞群，CD8陽(yáng)性細(xì)胞是MHCⅠ類抗原限制的細(xì)胞群。有關(guān)CD4和CD8抗原在胸腺細(xì)胞分化過(guò)程中的變化以及CD4、CD8T細(xì)胞亞群見第七章“淋巴細(xì)胞群及其亞群”。
1.CD4分子的結(jié)構(gòu) 為細(xì)胞膜表面單鏈糖蛋白，人CD4分子由458個(gè)氨基酸殘基組成，包括信號(hào)肽23氨基酸殘基，胞膜外區(qū)374個(gè)氨基酸殘基，含2個(gè)糖基化點(diǎn)，穿膜區(qū)21氨基酸殘基，胞漿內(nèi)區(qū)含有40氨基酸殘基。胞膜外區(qū)具有4個(gè)IgV樣結(jié)構(gòu)域，屬免疫球蛋白超家族成員。
圖1-5 CD4分子結(jié)構(gòu)模式圖
第一個(gè)V樣區(qū)與Igκ鏈的V區(qū)有很高同源性，有3個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)（complementarity-determining region, CDR)。其余3個(gè)V樣區(qū)功能區(qū)與Poly IgR的同源性最接近，其中第2和4個(gè)V樣區(qū)中兩個(gè)半胱氨酸的距離分別為28和42個(gè)氨基酸殘基，第3個(gè)V樣區(qū)無(wú)二硫鍵。CD4跨膜區(qū)與MHCⅡ類分子β鏈的跨膜區(qū)高度同源。編碼人CD4基因位于第2號(hào)染色體，小鼠第6號(hào)染色體，小鼠CD4分子的分子量為55kDa，由457個(gè)氨基酸殘基組成，信號(hào)肽有22個(gè)氨基酸殘基，N端功能區(qū)110個(gè)，胞膜外還有一個(gè)長(zhǎng)序列（long sequence)的區(qū)域，含262氨基酸殘基，有4個(gè)糖基化點(diǎn)，穿膜區(qū)25氨基酸殘基，胞漿內(nèi)區(qū)含38個(gè)氨基酸殘基。人和小鼠CD4分子約有55%序列相同，尤以胞漿內(nèi)區(qū)為顯。在胞漿部位有3個(gè)絲氨酸殘基，可能作為PKC磷酸化的底物。CD4胞漿部分功能區(qū)高度的保守性表明這一區(qū)域的功能是重要的。
2.CD4分子的分布 分布于部分T淋巴細(xì)胞和胸腺細(xì)胞表面，也發(fā)現(xiàn)于某些B淋巴細(xì)胞、EBV轉(zhuǎn)化和B細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞和腦細(xì)胞。在人類，OKT4和Leu3McAb可檢測(cè)CD4抗原。小鼠L3T4是人OKT4的類同物。
3.CD4分子的功能 在成熟的胸腺細(xì)胞、外周血和周圍淋巴器官中，CD4陽(yáng)性細(xì)胞一般為輔助性T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞/抑制性T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞（helper inducer/suppressor inducer)。
(1)作為細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附分子：CD4第1、2功能區(qū)與MHCⅡ類分子的非多態(tài)部分結(jié)合以穩(wěn)定MHCⅡ類分子限制的T細(xì)胞與帶有MHCⅡ類分子與抗原復(fù)合物的APC細(xì)胞相互作用�？笴D4McAb可封閉T細(xì)胞的輔助活性。
（2)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)：CD4分子胞漿區(qū)與蛋白酪氨酸激酶p56lck相聯(lián)，對(duì)T細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)起重要作用（詳見第八章)。
CD4分子胞膜外第1個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域是HIV外殼蛋白gp120的識(shí)別部位，其中CDR2與gp120結(jié)合的親合力最高，CDR3可能與HIV感染靶細(xì)胞膜融合有關(guān)�？扇苄� gp120結(jié)合到CD4的反應(yīng)可被下列試劑所阻斷：（1)針對(duì)CD4V1區(qū)中CDR2、CDR3的McAb；（2)CDR2、CDR3肽段；（3)可溶性CD4 V1肽段；（4)抗gp120抗體。HIV感染機(jī)體可引起選擇性CD4+細(xì)胞的數(shù)量減少和功能降低，主要通過(guò)以下不同的機(jī)理：（1)HIVgp120與T細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合后通過(guò)病毒芽生破壞細(xì)胞膜，在感染細(xì)胞漿內(nèi)產(chǎn)生大量非整合的病毒RNA直接損傷細(xì)胞膜、干擾細(xì)胞代謝，影響CD4分子在細(xì)胞膜上的表達(dá)以及形成短命的合胞體；（2)阻斷CD4+T細(xì)胞與Mψ細(xì)胞表面MHCⅡ類抗原的結(jié)合，影響Th細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別過(guò)程；（3)產(chǎn)生抗體損傷CD4細(xì)胞，機(jī)體產(chǎn)生抗gp120或其他HIV成份的抗體，通過(guò)激活補(bǔ)體或ADCC效應(yīng)損傷CD4陽(yáng)性細(xì)胞；（4)特異性CTL也可通過(guò)識(shí)別CD4細(xì)胞表面的gp120分子而殺傷CD4陽(yáng)性細(xì)胞。最近發(fā)現(xiàn)，CD26可能是HIV的另一類受體。
應(yīng)用基因工程生產(chǎn)的重組可溶性CD4（rsCD4)治療ARC（AIDs related complexes)、艾滋病正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)；抗CD4McAb（Leu3a)也已開始治療HIV感染的I期臨床試驗(yàn)。此外，應(yīng)用CD4-IgG、CD4-PE（綠膿桿菌外毒素)、CD4-RA（蓖麻毒毒A)等雜交分子殺傷HIV感染的T細(xì)胞，作為抗愛(ài)滋病的新藥也已進(jìn)入臨床驗(yàn)證。1991年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)年會(huì)上報(bào)道了用抗CD4McAb治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)，經(jīng)治療后臨床癥狀明顯改善，PBMC中CD4陽(yáng)性細(xì)胞的比例和CD4抗原密度明顯下降，血清可溶性CD4（sCD4)水平明顯升高，血沉、CRP、RF、和總免疫球蛋白水平明顯降低。抗CD4嵌合抗體（Centocor公司)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥也已進(jìn)入Ⅱ期臨床驗(yàn)證�？笴D4McAb（Ortho Biotech公司)預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)已開始臨床驗(yàn)證。
