發(fā) 熱（Fever)
一、正常體溫及其維持
人和大部分哺乳動物都有相對穩(wěn)定的體溫（body temperature), 因而稱其為恒溫動物 (homothermal animal)或溫血動物（warm-blooded animal)。與之相對應(yīng)的有變溫動物（poikilothermal animal)或冷血動物（cold-blooded animal)，其體溫隨外界環(huán)境溫度而變化，一般比外界溫度高2-3℃。
人的正常腋窩溫度是37℃ 該數(shù)據(jù)最早出自Wunderlich于1868年出版的一本書。該書中，Wunderlick分析、綜合了25000人，100萬個(gè)腋窩溫度數(shù)據(jù)，得出了人的正常腋窩溫度為37℃這一數(shù)據(jù)，并一直沿用至今，對指導(dǎo)臨床發(fā)揮了巨大的作用.
1974年，北京朝陽醫(yī)院測量分析了1030名正常國人的體溫，其腋窩溫度為36.8±0.4℃。與上述37℃數(shù)據(jù)相同。
身體內(nèi)不同部位的溫度不盡相同
身體內(nèi)部溫度高于體表。身體內(nèi)部臟器中，肝和腦的溫度最高，在38℃右。
其中腋窩溫度較低，口腔溫度次之，直腸溫度相對較高（常用的3個(gè)體溫測量點(diǎn))。
●體溫存在晝夜波動 清晨最低，午后最高，但波動范圍不超過1℃。
●體溫存在性別、年齡的差異
●女性略高于男性
●年輕人略高于老年人（僅體表溫度)
●正常體溫的維持
目前多以調(diào)定點(diǎn)學(xué)說（setpoint theory)來解釋體溫的恒定。該學(xué)說要點(diǎn)如下：
|
|
| |||||
.gif) | |||||
.gif) | |||||
|
|
體溫中樞內(nèi)（視前區(qū)下丘腦前部，preoptic anterior hypothalamus，POAH)存在體溫調(diào)定點(diǎn)，一般為38℃。在此調(diào)定點(diǎn)下，體溫中樞通過復(fù)雜的神經(jīng)、內(nèi)分泌機(jī)制，調(diào)節(jié)機(jī)體的產(chǎn)熱和散熱過程，使體溫保持恒定。若調(diào)定點(diǎn)上移，則產(chǎn)熱增多，散熱減少，體溫升高；反之，若調(diào)定點(diǎn)下移，則散熱增多，產(chǎn)熱減少，體溫下降。
二、體溫升高
過去很長一段時(shí)間，把所有的體溫升高都稱為發(fā)熱，并認(rèn)為發(fā)熱是體溫調(diào)節(jié)功能紊亂的結(jié)果。自19世紀(jì)末，Liebermeister提出發(fā)熱不是體溫調(diào)節(jié)障礙，而是將體溫調(diào)節(jié)到較高水平而已的觀點(diǎn)以來，對發(fā)熱的概念有了新的認(rèn)識，產(chǎn)生了以下3個(gè)概念：
1、發(fā)熱（fever) 在致熱源作用下，使體溫調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，超過正常值0.5℃即為發(fā)熱。一般取腋下溫度超過37.5℃作為判定發(fā)熱的標(biāo)準(zhǔn)。
此概念說明以下兩個(gè)問題：
a、發(fā)熱不是體溫調(diào)節(jié)障礙，而是由于調(diào)定點(diǎn)上移引起的
調(diào)節(jié)性體溫升高
b、發(fā)熱不是單純的體溫升高，而是由致熱性細(xì)胞因子介導(dǎo)的機(jī)體一系生理、生化、內(nèi)分泌和免疫功能激活的綜和反應(yīng)，溫度升高僅僅是發(fā)熱反應(yīng)中的一個(gè)組分。
2、過熱（hyperthermia) 調(diào)定點(diǎn)未發(fā)生變化，而體溫調(diào)節(jié)的其他環(huán)節(jié)異常引起的非調(diào)節(jié)性體溫升高，稱為過熱。見于：①產(chǎn)熱過多，如癲癇大發(fā)作、甲亢、某些全麻藥物（如氟烷、甲氧氟烷、琥珀酰膽堿等)可導(dǎo)致高熱；②散熱障礙，如汗腺缺陷、中暑等；③bhskgw.cn/pharm/體溫調(diào)解中樞功能障礙，喪失調(diào)節(jié)能力，如下丘腦的損傷、出血、炎癥、腫瘤等。
3、生理性體溫升高 某些生理狀況也可是體溫升高。如劇烈運(yùn)動可使體溫上升至38℃或更高；女性排卵后及妊娠期等。生理性體溫升高隨生理過程的結(jié)束自動消失，不對機(jī)體產(chǎn)生危害，也無需治療。
以下，只討論有關(guān)發(fā)熱的一些問題。
三、發(fā)熱的原因和機(jī)制
首先，根據(jù)發(fā)熱的概念，描繪一下發(fā)熱的基本環(huán)節(jié)，再逐步展開。
.gif) | |||||
|
| ||||
.gif){kind=small}
.gif){kind=small}
|
.gif){kind=small}
|
|
由此基本環(huán)節(jié)出發(fā)，我們主要需要討論以下問題
●發(fā)熱激活物有哪些？
●內(nèi)致熱原是如何產(chǎn)生的？種類、作用有那些？
●內(nèi)致熱原如何進(jìn)入并作用于體溫中樞？
●set point是如何升高的？
（一)發(fā)熱激活物進(jìn)入體內(nèi)
能引起內(nèi)致熱原生成和釋放的物質(zhì)，稱為發(fā)熱激活物(pyrogenic activator)。發(fā)熱的第一個(gè)環(huán)節(jié)是發(fā)熱激活物進(jìn)入體內(nèi)。常見的發(fā)熱激活物有以下幾類：
1、細(xì)菌及其毒素
1.1 G－菌及其內(nèi)毒素（endotoxin) 大腸桿菌、傷寒桿菌等G－菌進(jìn)入體內(nèi)引起發(fā)熱，主要是內(nèi)毒素的作用。
|
1.2 G＋菌及其外毒素 如肺炎雙球菌、鏈球菌、林球菌等。其菌體及其產(chǎn)生的外毒素均可引起發(fā)熱和EPS釋放。
2、病毒和其它病原生物
病毒、真菌、分枝桿菌、螺旋體、瘧原蟲等均可引起發(fā)熱和EP釋放。
以上所述細(xì)菌、病毒等病原生物都是機(jī)體外部的發(fā)熱激活物，故將其成為外致熱源（exogenous pyrogen)
3、抗原－抗體復(fù)合物 可激活產(chǎn)EP細(xì)胞，使其產(chǎn)生EP。如：
但牛血清對正常家兔無致熱作用，表明抗原－抗體復(fù)合物可引起發(fā)熱。
4、某些類固醇 主要是睪丸酮代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮（etiocholanolone)，可引起發(fā)熱和EP生成。
5、組織壞死 組織壞死時(shí)也可釋放發(fā)熱激活物而引起發(fā)熱，具體性質(zhì)不詳。見于心肌梗死、大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等情況。
6、非傳染性致炎刺激物 如尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶、被吞噬的微粒物質(zhì)等。
（二)內(nèi)致熱原的生成、釋放及其作用
1、內(nèi)致熱原和內(nèi)致熱原細(xì)胞
在發(fā)熱激活物作用下，體內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的能使體溫調(diào)定點(diǎn)上移的化學(xué)物質(zhì)稱為內(nèi)致熱原（endopyrogen,EP)。所有能產(chǎn)生EP的細(xì)胞都稱為EP細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞等。
2、內(nèi)致熱原細(xì)胞的激活及EPs的生成
發(fā)熱激活物與這些細(xì)胞結(jié)合后，使其激活，進(jìn)一步通過一系列復(fù)雜的細(xì)胞信息傳遞和基因表達(dá)，產(chǎn)生和釋放EPs。其中研究較多的、積累資料較多的是LPS對這些細(xì)胞的激活過程，發(fā)現(xiàn)：①LPS首先與LPS結(jié)合蛋白（LPS binding protein，LBP)結(jié)合，進(jìn)而與細(xì)胞膜上的CD14（LPS受體)結(jié)合，激活EP細(xì)胞。②大劑量的LPS也可直接激活單核巨噬細(xì)胞。
EP細(xì)胞被激活后，通過核轉(zhuǎn)錄因子等一系列的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，生成和釋放EP。
3、內(nèi)致熱原的種類
具有致熱性的細(xì)胞因子種類繁多，許多細(xì)胞因子注入動物體內(nèi)都可引起發(fā)熱。但到目前為止，僅有四種細(xì)胞因子被基本確認(rèn)為內(nèi)生致熱原，與人類的發(fā)熱相關(guān)聯(lián)。
a、白細(xì)胞介素-1（interleukinin-1，IL-1)，最早發(fā)現(xiàn)的EP
b、腫瘤壞死因子(tumor necrosisfactors,TNF)，包括TNF-α和TNF-β
c、IL-6
d、干擾素（interferon，IPF)
除此之外，IL-2、IL-8、內(nèi)皮素（endothelin)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1（macrophage inflammatoryprotein-1)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliary neurotropicfactor)等也被認(rèn)為與發(fā)熱有關(guān)，但尚缺乏系統(tǒng)研究。
4、內(nèi)致熱原的作用
a、升高體溫調(diào)定點(diǎn)，引起發(fā)熱。
b、引起其它反應(yīng)：如TNF可使分解代謝增強(qiáng)，負(fù)氮平衡，又被稱為惡液質(zhì)素（cachecfin)；還可引起厭食、軟弱等。IL-1可引起急性期反應(yīng)等。因此，發(fā)熱過程中機(jī)體出現(xiàn)的許多功能、代謝變化不單純是體溫升高引起的，而是由EP直接引起的。從這一點(diǎn)上，也可進(jìn)一步說明，發(fā)熱不是單純的體溫升高，而是致熱性細(xì)胞因子介導(dǎo)的一系列機(jī)體生理、內(nèi)分泌、免疫功能激活的綜合反應(yīng)。
（三)內(nèi)致熱原升高體溫調(diào)定點(diǎn)的機(jī)制
1、內(nèi)致熱原信號進(jìn)入體溫中樞的途徑
由EP細(xì)胞產(chǎn)生的EPs首先出現(xiàn)于血液循環(huán)中，而EP基本都是大分子物質(zhì)，不易透過血腦屏障。目前認(rèn)為，EPs的致熱信息通過以下幾個(gè)途徑作用于體溫中樞：
1.1 通過下丘腦終板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT) 該區(qū)為一特化的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，位于第三腦室的視上隱窩處。結(jié)構(gòu)上有以下兩個(gè)特點(diǎn)：①該區(qū)域的毛細(xì)血管屬于有孔毛細(xì)血管，缺乏血腦屏障的功能，許多血液循環(huán)中的大分子物質(zhì)可通過此處的毛細(xì)血管作用于該區(qū)的神經(jīng)元，將血液性信號送達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)；②該區(qū)與POAH的體溫中樞緊密相鄰，其神經(jīng)元與POAH的體溫調(diào)節(jié)神經(jīng)元有纖維聯(lián)系。因此，在血液中生成的EP可通過OVLT的毛細(xì)血管，首先作用于OVLT的神經(jīng)元，由OVLT神經(jīng)元進(jìn)一步將EP的致熱信息傳遞至POAH體溫中樞。
但也有人認(rèn)為，EP并不進(jìn)入腦內(nèi)，而是與分布在此處的一些細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等的膜受體結(jié)合，由這些細(xì)胞產(chǎn)生的信息分子，將EP的致熱信息傳遞體溫中樞。
1.2 通過血腦屏障（brain barrier)直接進(jìn)入腦內(nèi)EPs雖然都是難以通過血腦屏障的大分子物質(zhì)，但血腦屏障也存在對一些大分子蛋白質(zhì)的飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，可將一些EPs轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦內(nèi)，而引起發(fā)熱。特別是在某些情況下，血腦屏障的通透性可以增大，更為EPs的直接入腦提供了可能，如慢性感染、顱腦的炎癥、損傷等情況下，可能使此途徑成為Eps入腦的重要途徑。
1.3 通過迷走神經(jīng) 研究表明，迷走神經(jīng)可將外周的致熱信號轉(zhuǎn)入腦內(nèi)。如：腹腔注射LPS可引起發(fā)熱以及腦內(nèi)IL-1的增多；而隔下切斷迷走神經(jīng)傳入纖維后，腹腔注射LPS引起的發(fā)熱和腦內(nèi)IL-1增多被阻斷，表明腹腔內(nèi)注射LPS引起的致熱信號通過迷走神經(jīng)傳入腦內(nèi)。胸腔也存在類似機(jī)制。
2、EPs引起體溫中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)的釋放
無論EP以何種形式將其信息傳遞入腦，它們均不是引起體溫調(diào)定點(diǎn)上移的最終物質(zhì)，而是EP首先將其信息傳入體溫中樞后，進(jìn)一步引起體溫中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)的釋放，再由這些中樞介質(zhì)引起調(diào)定點(diǎn)上移。這些中樞介質(zhì)包括正調(diào)節(jié)介質(zhì)和負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)兩大類：
2.1 正調(diào)節(jié)介質(zhì) 使調(diào)定點(diǎn)上移的介質(zhì)，包括：
a、前列腺素E2（prostaglandinE，PGE2) 動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：①腦室內(nèi)注射PGE2可使動物發(fā)熱，且其潛伏期短于EPs所引起的發(fā)熱；②腦內(nèi)微量注射發(fā)現(xiàn)，極低劑量1ng的PGE2注入POAH即可引起發(fā)熱，而偏離該區(qū)即不能引起發(fā)熱，說明通過體溫中樞發(fā)揮作用；③EPs引起發(fā)熱的同時(shí)，腦脊液中PGE2濃度明顯升高；④環(huán)氧化酶抑制劑（cyclooxygenase inhibitor)，比如阿司匹林、布洛芬等具有解熱作用，在降低體溫的同時(shí)，也降低腦脊液中PGE2的濃度；⑤形態(tài)學(xué)研究表明，OVLT區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在受到EPs的刺激后，可被激活，使COX的表達(dá)明顯增多，導(dǎo)致PGE2增高。述實(shí)驗(yàn)依據(jù)表明，POAH內(nèi)PGE2生成增多是發(fā)熱的重要機(jī)制。
b、環(huán)磷酸腺苷 50年代末，研究咖啡因、茶堿的致熱作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些藥物可引起腦內(nèi)cAMP濃度的升高。由此引起了對cAMP在發(fā)熱作用中的關(guān)注。已有較多的證據(jù)表明，cAMP參與發(fā)熱的中樞調(diào)節(jié)：①外源性環(huán)磷酸腺苷注入腦內(nèi)可引起發(fā)熱，潛伏期明顯短于EPs引起的發(fā)熱；②靜脈注射EPs引起發(fā)熱的同時(shí)，可使腦脊液中cAMP含量明顯升高，其升高程度與體溫呈明顯正相關(guān)；③注射磷酸二酯酶抑制劑，減少cAMP的分解，可增強(qiáng)外源性cAMP的致熱作用，而磷酸二酯酶激動劑則可減弱cAMP的致熱作用；④AMP環(huán)化酶抑制劑對外源性cAMP的致熱作用無影響，但可抑制EPs及PGE2引起的發(fā)熱；⑤過熱時(shí)腦內(nèi)cAMP的濃度無變化。
據(jù)此，很多學(xué)者認(rèn)為cAMP可能更接近于引起發(fā)熱的終末介質(zhì)。
c、Na+/Ca2+比值
實(shí)驗(yàn)證明，0.9% NS灌注動物側(cè)腦室—大腦池時(shí)，可引起明顯的體溫升高；當(dāng)加入CaCl2時(shí)則可防止Na+引起的體溫升高。若用不含Na+的蔗糖溶液灌注則對體溫?zé)o影響，而在其中加入Ca2+則可使體溫下降。而用降鈣劑灌注時(shí)，則可使體溫升高。因此，提出Na+/Ca2+比值可影響體溫調(diào)定點(diǎn)，比值與調(diào)定點(diǎn)成正比。
我國學(xué)者通過系列研究發(fā)現(xiàn)，用降鈣劑EGTA灌注側(cè)腦室引起發(fā)熱時(shí)，腦脊液中cAMP濃度升高；若事先灌注CaCl2，則可抑制EGTA引起的體溫上升和cAMP的升高。據(jù)此，進(jìn)一步提出Na+/Ca2+比值升高，導(dǎo)致cAMP濃度升高可能是內(nèi)致熱原引起發(fā)熱的重要機(jī)制。
d、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH) 可能主要參與IL-1β，IL-6引起的發(fā)熱。
e、一氧化氮（nitric oxide，NO) 為一新型的神經(jīng)介質(zhì)，參與體內(nèi)廣泛的生理、病理過程。與發(fā)熱的關(guān)系：①作用于POAH，介導(dǎo)調(diào)定點(diǎn)上移；②抑制發(fā)熱時(shí)負(fù)向調(diào)節(jié)介質(zhì)的釋放；③刺激棕色脂肪組織代謝，增加產(chǎn)熱。
2.2、負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)
2.2.1 熱限 發(fā)熱時(shí)體溫升高被限制在一定范圍內(nèi)（通常<41℃)的現(xiàn)象，稱為熱限。如動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靜脈注射致熱原引起的發(fā)熱效應(yīng)，在一定范圍內(nèi)呈量效關(guān)系，但達(dá)到一定水平后，再增加致熱原的劑量發(fā)熱效應(yīng)就不在增強(qiáng)，體溫升高不超過41℃。其產(chǎn)生機(jī)制目前認(rèn)為是EP引起正向中樞介質(zhì)釋放，使調(diào)定點(diǎn)上移的同時(shí)，又引起負(fù)向調(diào)節(jié)介質(zhì)釋放，二者共同控制調(diào)定點(diǎn)，使機(jī)體即出現(xiàn)發(fā)熱，但體溫又不至于過高。
2.2.2 負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的種類
a、精氨酸加壓素（argininevasopressin，AVP) 又稱抗利尿激素（antidiuretic hormane)，為下丘腦視上核所產(chǎn)生，其解熱方面作用的研究有以下幾個(gè)方面：①腦內(nèi)微量注射AVP或經(jīng)其他途徑注射具有解熱作用，這已在大鼠、貓、兔、羊、豚鼠等多種動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)；②在不同的環(huán)境溫度中，AVP的解熱作用對體溫調(diào)節(jié)的效應(yīng)器產(chǎn)生不同的影響：在25℃中，AVP的解熱效應(yīng)主要表現(xiàn)在加強(qiáng)散熱，而在4℃中，則主要表現(xiàn)在減少產(chǎn)熱。這說明AVP是通過中樞機(jī)制來影響體溫的（有人認(rèn)為是影響調(diào)定點(diǎn))。③AVP拮抗劑或受體阻斷劑能阻斷AVP的解熱作用或加強(qiáng)致熱源的發(fā)熱效應(yīng)。AVP有V1和V2兩種受體，解熱可能是通過V1受體起作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)：大鼠IL－1性發(fā)熱可被AVP減弱，但腦內(nèi)注射AVP拮抗劑DDAVP（1－desamino－8－D－AVP)可完全阻斷這種解熱效應(yīng)；V1受體阻斷劑則可明顯增強(qiáng)IL－1性發(fā)熱。
b、α－黑素細(xì)胞刺激素(α－melanocyte－stimulatinghormone，α－MSH) 是由腺垂體分泌的多肽激素，由13個(gè)氨基酸組成，以下研究資料證明其有解熱和降溫作用；①腦室內(nèi)或靜脈內(nèi)注射α－MSH都有解熱作用，并且在不影響正常體溫的劑量下就表現(xiàn)出明顯的解熱效應(yīng)；②在EP性發(fā)熱期間，腦室中隔區(qū)α－MSH含量升高，而且將α－MSH注射于此區(qū)可使發(fā)熱減弱，說明其作用位點(diǎn)可能在這里；③α－MSH的解熱作用與增強(qiáng)散熱有關(guān)：在使用α－MSH解熱時(shí)，兔耳皮膚溫度增高，說明散熱加強(qiáng)（兔主要依靠調(diào)整耳殼皮膚血流來控制散熱)；④內(nèi)源性α－MSH能夠限制發(fā)熱的高度和持續(xù)時(shí)間：將α－MSH抗血清預(yù)先給家兔注射（以阻斷內(nèi)源性α－MSH的作用)，再給IL－1致熱，其發(fā)熱高度明顯增加，持續(xù)時(shí)間顯著延長。
c、脂皮質(zhì)蛋白－1（lipocortin－1) 是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一種鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白。它在體內(nèi)分布十分廣泛，但主要存在于腦、肺等器官之中。目前的研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素發(fā)揮解熱作用依賴于腦內(nèi)脂皮質(zhì)蛋白－1的釋放。研究中觀察到，向大鼠中樞內(nèi)注射重組的脂皮質(zhì)蛋白－1，可明顯抑制IL－1、IL-6、IL-8、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)。這些資料表明，脂皮質(zhì)蛋白－1有可能是一種發(fā)熱體溫中樞負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)。
3、體溫調(diào)定點(diǎn)升高的機(jī)制
a、熱敏神經(jīng)元（warm-sensitive neuron)和冷敏神經(jīng)元（cold-sensitive neuron)興奮性的平衡點(diǎn)即體溫調(diào)定點(diǎn)
•熱敏神經(jīng)元：對熱刺激敏感，受刺激后放電增加，促進(jìn)散熱。
•冷敏神經(jīng)元：對冷刺激敏感，受刺激后放電增加，促進(jìn)產(chǎn)熱。
二者興奮性的平衡點(diǎn)即體溫調(diào)定點(diǎn)。
b、正向調(diào)節(jié)介質(zhì)使調(diào)定點(diǎn)上移，高于身體的中心溫度，體溫中樞對產(chǎn)熱和散熱進(jìn)行調(diào)節(jié)，體溫升高。
c、負(fù)向調(diào)節(jié)介質(zhì)使調(diào)定點(diǎn)下移，抑制正向介質(zhì)的作用，使體溫保持在一定范圍內(nèi)，形成熱限。
四、發(fā)熱的時(shí)相及熱代謝特點(diǎn)
發(fā)熱可分為三個(gè)時(shí)相：體溫上升期、高溫持續(xù)期、體溫下降期。
1、體溫上升期（fervescence period) 為發(fā)熱的起始階段，在致熱因子作用下，體溫調(diào)定點(diǎn)上移，使原來正常的體溫成為“冷刺激”，冷敏神經(jīng)元興奮，經(jīng)過一系列中樞整合，體溫中樞發(fā)出指令，使體溫升高，產(chǎn)熱器官產(chǎn)熱增加、散熱器官散熱減少。
1.1 產(chǎn)熱增加的途徑 ①寒戰(zhàn) 是屈肌和伸肌的同時(shí)不隨意收縮，肌體不發(fā)生伸屈運(yùn)動，但肌緊張度明顯升高，肌肉的產(chǎn)熱明顯增加。寒戰(zhàn)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路：冷敏神經(jīng)元興奮—使寒戰(zhàn)中樞興奮，該興奮經(jīng)網(wǎng)狀脊髓束和紅核脊髓束下傳至脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元，引起肌肉收縮；②棕色脂肪組織氧化 該組織為一高度特化的脂肪組織，呈淺棕色，血流豐富，線粒體大而多。胞內(nèi)富含解偶聯(lián)蛋白-1（uncoupling protein-1)，該蛋白使氧化-磷酸化脫偶聯(lián)，底物氧化生成的能量基本都轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮�，而很多生成ATP（化學(xué)能)，因此，該脂肪的氧化可產(chǎn)生大量的熱能，而使體溫升高。EP作用時(shí)可使棕色脂肪氧化而引起發(fā)熱，特別是在新生兒，是發(fā)熱時(shí)主要的產(chǎn)熱途徑。新生兒寒戰(zhàn)不明顯；③代謝率升高 中心溫度升高后，溫度升高引起的化學(xué)反應(yīng)加速可使代謝率升高，產(chǎn)熱增加。此外，某些內(nèi)致熱原，如TNFα、IL-1等也可直接作用于外周組織，使代謝率升高。
1.2 散熱減少的方式 信息主要由交感神經(jīng)傳導(dǎo)，即交感神經(jīng)興奮，皮膚血管收縮散熱減少。因此，發(fā)熱初期可出現(xiàn)皮膚蒼白的現(xiàn)象。另外，交感神經(jīng)興奮可使立毛肌收縮出現(xiàn)“雞皮”現(xiàn)象。體溫血管收縮使體表溫度下降，刺激體表的冷感受器，可產(chǎn)生畏寒的感覺，病人由此會加衣，添被以減少散熱。
2、高溫持續(xù)期（persistant febrile period)
體溫上升到與新的調(diào)定點(diǎn)水平相適應(yīng)的高度后，就維持于該高度，稱為高溫持續(xù)期。該期有以下特點(diǎn)：
♠ 體溫與新的調(diào)定點(diǎn)水平相適應(yīng)，產(chǎn)熱和散熱在較高水達(dá)到平衡；
♠ 下丘腦不再發(fā)出“冷反應(yīng)”沖動，病人不再有寒戰(zhàn)和皮膚血管收縮，產(chǎn)熱增加主要源于高代謝率。
♠ 血溫升高及血管擴(kuò)張使皮膚溫度升高，病人產(chǎn)生“熱”
的感覺，
以及皮膚潮紅。
♠ 皮膚溫度的升高增加了水分的蒸發(fā)，使皮膚和口唇比較干燥。
在
3、體溫下降期
當(dāng)發(fā)熱激活物、EP得到控制或清除、或依靠藥物使體溫“調(diào)定點(diǎn)”恢復(fù)至正常水平后，機(jī)體出現(xiàn)明顯的散熱反應(yīng)，體溫下降，稱體溫下降期（defervescence period)。
“調(diào)定點(diǎn)”下移，使血溫高于調(diào)定點(diǎn)，是為“熱刺激”，這一刺激興奮熱敏神經(jīng)元，通過一系列的中樞整合，使產(chǎn)熱減少，散熱增多，導(dǎo)致體溫下降。散熱的主要方式有：皮膚血管擴(kuò)張、出汗
五、發(fā)熱時(shí)代謝和功能的變化
1、代謝率升高
體溫升高1℃，代謝率升高13%。① 致熱因子的直接作用，特別是TNF-α和IL-1可使組織的分解代謝明顯增強(qiáng)。②體溫升高也使代謝率升高。如將動物置于高溫環(huán)境中使其體溫被動升高，可致血氧飽和度下降，肝糖元減少等代謝率升高的表現(xiàn)。
代謝率升高對機(jī)體的影響：組織消耗、血糖升高、組織的相對缺氧、乳酸升高、水、維生素等的消耗增多。
2、急性期反應(yīng)和熱休克蛋白表達(dá)增多（詳見“應(yīng)激”)
3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常
發(fā)熱時(shí)的主要癥狀集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病人感不適，頭疼，頭暈，嗜睡，呈病態(tài)表現(xiàn)（sickness behavior)。主要是致熱因子，如PGs，IL-1等的作用所致，如實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：
①PGE2腦室內(nèi)注射可引起嗜睡等。
②EP沿皮質(zhì)血管和腦膜誘生的PGs則可引起頭疼、頭暈等。
③外周迷走神經(jīng)區(qū)的炎癥，感染等致熱信息，經(jīng)迷走神經(jīng)上傳至腦內(nèi)，引起腦內(nèi)PGs合成增加，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)癥狀。
♠
高熱驚厥（febrileconuvlsion) 多發(fā)生于6個(gè)月至4歲的幼兒，通常在高熱24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，發(fā)病相當(dāng)高，可達(dá)30%其發(fā)生與下列因素有關(guān)：①遺傳因素 部分患兒表現(xiàn)為單因素的常染色體顯性遺傳。②腦缺氧 高熱引起代謝率升高，耗氧量增加，導(dǎo)致腦相對缺氧。③EPs的直接作用 EPs具有一定的致癲活性（epileptogenic activity)，導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)癇性放電，引起驚厥。④高溫的直接作用 使神經(jīng)元產(chǎn)生癇性放電。
4、防御功能的變化
一定程度的發(fā)熱，可增強(qiáng)機(jī)體的防御功能，機(jī)制為：
a、溫度的影響 ①高溫可直接殺滅一些對熱敏感的病原生物，如淋球菌及梅毒螺旋體可被人工發(fā)熱所殺滅，肺炎球菌也可被高溫所抑制；②高溫可使吞噬細(xì)胞的活性升高。
b、EPs的作用 ①EPs本身即是免疫調(diào)控因子，可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能。如IL-1，TNF可促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺菌活性等。②EPs可降低血液中的鐵，使病原體的生長、增殖受抑制，從而起到抑菌作用。但是持續(xù)的高熱也可造成免疫系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致抵抗力下降，特別是高熱40℃以上時(shí)。
5、循環(huán)系統(tǒng)
a、心率加快 體溫升高1℃，心率增加18次/分。但某些發(fā)熱時(shí)可有例外，如傷寒時(shí)，心率增加不明顯，一般不超過90次/分。機(jī)制為：①致熱因子引起的交感神經(jīng)興奮。此外，同樣的溫度升高在不同疾病時(shí)表現(xiàn)出的心率增快的差異，也可能與致熱因子的種類有關(guān)。②高溫的作用 單純溫度升高4-5次/分/ ℃。
b、心縮力增強(qiáng) 通過交感神經(jīng)興奮。
上述變化使心輸出量增加，可增加組織的供氧量。
♠ 但是，心率過快則會使心輸出量下降，所以發(fā)熱病人應(yīng)安靜休息，避免心率過快引起心輸出量下降；另外，上述變化使心肌耗氧量增加，對原有心臟疾病可誘發(fā)心衰。
c、退熱時(shí)可能因大含淋漓而導(dǎo)致腦循環(huán)衰竭
6、呼吸系統(tǒng)
呼吸加深加快，增加氧氣的攝入和CO2的呼出。
高溫對呼吸中樞的直接刺激所致。 ♠ 有可能造成呼吸性堿中毒。
7、消化功能障礙
食欲不振、惡心、厭食、腹脹、便泌等。其
機(jī)制：①交感神經(jīng)興奮，消化液分泌減少，胃腸蠕動減慢，食物在胃腸道積滯；②中樞性厭食，主要是PG的作用，5-HT也起一定作用。
六、發(fā)熱的利與弊及治療原則
1、發(fā)熱的利與弊
1.1 發(fā)熱對機(jī)體有利的方面 可增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，表現(xiàn)為以下三個(gè)方面：①發(fā)熱是一個(gè)相當(dāng)古老的、生物進(jìn)化上非常保守的反應(yīng)，不只恒溫動物有發(fā)熱，變溫動物也有發(fā)熱。進(jìn)化上保守的反應(yīng)對機(jī)體的生存和種族的延續(xù)具有重要的意義；②大量實(shí)驗(yàn)和臨床觀察都證實(shí)，一定程度的發(fā)熱有利于抗感染。如感染水痘（chicken pox)后用撲熱息痛降溫后，結(jié)痂時(shí)間延長，愈合延遲；感染鼻病毒的成年人，服用撲熱息痛解熱后，鼻部癥狀和排病毒時(shí)間延長。
③從機(jī)制上看，EPs都是免疫調(diào)控因子，可增強(qiáng)免疫力。
1.2 發(fā)熱對機(jī)體有害的方面 包括發(fā)熱激活物、 EPs、中樞介質(zhì)、體溫升高本身等的作用，很難將其準(zhǔn)確區(qū)分，表現(xiàn)為：
①加大機(jī)體消耗，增加臟器負(fù)擔(dān)，誘發(fā)某些臟器功能不全。
②高熱可使代謝旺盛的細(xì)胞出現(xiàn)顆粒變性，如心、肝、腎等實(shí)質(zhì)臟器。
③高熱可導(dǎo)致胎兒畸形，是重要的致畸因子。
④造成患者極大痛苦，患者極不舒服，往往是患者就診的原因。
2、發(fā)熱的處理原則
基于上述認(rèn)識，對發(fā)熱的治療（退熱)應(yīng)盡可能的權(quán)衡利弊，達(dá)到趨利避害。
2.1 一般發(fā)熱（如溫度不甚高，機(jī)體耐受力較強(qiáng)時(shí))可不急于退熱。一是充分發(fā)揮發(fā)熱對機(jī)體的有利影響，二是有利于疾病的診斷。
2.2 當(dāng)發(fā)熱的不利影響占主導(dǎo)地位時(shí)，應(yīng)及時(shí)退熱，如高熱 > 40℃時(shí)、心臟病患者、妊娠婦女時(shí)。
2.3 關(guān)于物理降溫
從發(fā)熱的機(jī)制來看，物理降溫有害無益，不但達(dá)不到治療效果，反而會引起機(jī)體更加明顯的產(chǎn)熱反應(yīng)，增加機(jī)體的消耗和代謝率。一般不應(yīng)作為首選降溫方法。以下兩種情況可酌情使用：
♠ 病情危急時(shí)，可應(yīng)用物理降溫，臨時(shí)降低體溫。
♠ 當(dāng)體溫過高，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可行頭部物
2.4、藥物解熱 可酌情選用水楊酸類、類固醇類等藥物。
Summary,
Fever is a very common symptom in clinic patients. Fever is aregulatory elevation of body temperature above the normal amplitude of dailyvariation (>0.5 ℃)resulted from up-regulation of the set-point of the thermoregulatory center inthe hypothalamus under effects of pyrogens. Usually body temperature exceeding 37.5 ℃ in the armpit was defined as fever inclinics.
Fever could be resulted from a lot of causes. Infectionby bacterial or virus is the most common cause. Inflambhskgw.cn/job/matory agents and otherexogenous pyrogens induce the synthesis and release of EPs from a variety ofcells. The EPs transduct febrile message to thermoregulatory center throughOVLT, blood-brain barrier and vagus, and in turn, trigger release of centralfebrile mediators in the thermoregulatory center, such as PGE2, cAMP, andelevation in ratio of Na+ and Ca2+. These mediators reset the set-point fromnormothermia to febrile levels. The resetting of the set-point then activateheat conservation and production mechanisms such as peripheralvasoconstriction, increase in metabolism and shivering through complex neuronal mechanisms. Enhancement in bothheat conservation and production results in an increase in blood temperatureand fever occurs.
Fever is a response of body to infection. If the fever is over-high orvery prolonged, it is harmful to body and antipyresis should be done.
復(fù)習(xí)思考題：
1、發(fā)熱和過熱有何不同？
2、常見的外致熱原有哪些？
3、病毒感染引起發(fā)熱的機(jī)制是什么？
4、內(nèi)生致熱原進(jìn)入中樞的途徑是什么？
5、發(fā)熱三期熱代謝特點(diǎn)分別是什么？
6、發(fā)熱對機(jī)體有哪些影響？
主要參考資料：
1、高鈺琪，發(fā)熱，肖獻(xiàn)忠 病理生理學(xué)。 北京 高等教育出版社 2004年 67~75
2、 趙雪儉，發(fā)熱。陳主初，病理生理學(xué)。北京 人民衛(wèi)生出版社2006，140~151。
3、 王樹人，發(fā)熱。陳主初，病理生理學(xué)。北京 人民衛(wèi)生出版社2001，172~181。
4、 陸大祥，發(fā)熱。金惠銘，病理生理學(xué)。北京 人民衛(wèi)生出版社2006，88~99。
