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| 本藥(PS-341)是一種硼酸二肽衍生物，是26S蛋白酶體的選擇性抑制藥。26S蛋白酶體是一種存在于所有真核細胞中的多催化活性蛋白酶，可降解與泛素結(jié)合的蛋白質(zhì)，使多種與細胞完整性(如細胞周期控制、細胞凋亡、轉(zhuǎn)錄因子活化和ATP腫瘤生長)有關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白被有序降解，如細胞周期蛋白、細胞周期依賴性激酶(CDK)抑制劑和IkB[核因子kB(NF-kB)的蛋白抑制劑]，從而使細胞有絲分裂有序進行。本藥通過抑制26S蛋白酶體而使這些調(diào)節(jié)蛋白穩(wěn)定，使其調(diào)節(jié)作用被抑制，最終破壞細胞增殖，引起細胞凋亡。凋亡可發(fā)生于細胞內(nèi)存在p21和p27時，而且不受p53狀態(tài)影響。據(jù)報道，本藥可通過抑制IkB的降解，阻斷NF-kB活化，從而有可能提高細胞對凋亡的易患性，并降低對細胞毒藥物的耐受性。 | |
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| 多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本藥1.3mg/m2，1h后可達血藥峰濃度(均值509ng/ml，范圍109～1300ng/ml)；且無論單次還是多次給藥，藥效皆可持續(xù)48～72h。動物研究顯示，本藥在體內(nèi)分布廣泛，以肝和胃腸道濃度最高，皮膚和肌肉組織濃度最低，未能在睪丸、眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中檢出。本藥總蛋白結(jié)合率為83%，分布容積不低于500L。本藥主要在肝臟內(nèi)經(jīng)細胞色素P-450酶(3A4，2D6，2C19，2C9和1A2)代謝，主要代謝途徑為去硼酸化和羥基化。去硼酸化的代謝產(chǎn)物無抑制26S蛋白酶體的活性，且代謝產(chǎn)物的血漿濃度比原形藥物低。動物試驗提示，本藥可經(jīng)糞便及尿液排泄，靜脈給藥15min后，大部分即可從血漿中清除，給予1.3mg/m2后的肌酐清除率為31～169ml/min。晚期惡性腫瘤患者給予本藥1.45～2.00mg/m2，首劑后的平均消除半衰期為9～15h。 | |
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| 1.貯法：室溫、避光保存。2.慎用：(1)有過敏、哮喘或?qū)ζ渌幬镉羞^敏樣反應(yīng)病史的患者。(2)同時進行可引起周圍神經(jīng)病變或血壓降低的藥物治療的患者。(3)電解質(zhì)或酸堿平衡紊亂者(可能加重病情)。(4)肝臟疾病或肝血流量減少者(可能加重病情)。醫(yī)學(xué)/全在線bhskgw.cn(5)低血壓(特別是直立性低血壓)患者。(6)脫水患者。(7)骨髓抑制者(可能加重病情)。(8)現(xiàn)患或曾有周圍神經(jīng)病變或其他神經(jīng)疾患史者(可能加重病情)。(9)腎功能損害的患者。(以上選自國外資料)3.藥物對妊娠的影響：美國藥品和食品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為D級。4.藥物對哺乳的影響：尚不明確本藥是否通過乳汁分泌，哺乳期婦女用藥時應(yīng)停止哺乳。5.用藥前后及用藥時應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測：治療前及治療時應(yīng)定期做全血計數(shù)、肝功能、血清電解質(zhì)和常規(guī)血生化檢查。 | |
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| 1.臨床研究中最常見的不良反應(yīng)事件(發(fā)生率≥10%)有：(1)心血管系統(tǒng)：低血壓。(2)神經(jīng)系統(tǒng)：虛弱、周圍神經(jīng)病、頭痛、失眠、感覺異常和遲鈍、眩暈、焦慮、認知不全。(3)代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)：水腫、脫水。(4)呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、上呼吸道感染、咳嗽、肺炎。(5)肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肢體痛、骨痛、肌痛、背痛、肌肉痙攣、僵直。(6)胃腸道：惡心、腹瀉、食欲缺乏、便秘、嘔吐、消化不良、腹痛。(7)血液：血小板減少、貧血、中性粒細胞減少。(8)皮膚：皮疹、帶狀皰疹、瘙癢。(9)眼：視力模糊。(10)其他：發(fā)熱。2.臨床研究中嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件有：(1)心血管系統(tǒng)：房性纖顫惡化、房性撲動、心臟淀粉樣變性、心臟停搏、充血性心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、心包積液、室性心動過速、腦血管意外、深部靜脈血栓形成、末梢栓塞、肺部栓塞。(2)神經(jīng)系統(tǒng)：共濟失調(diào)、昏迷、眩暈、發(fā)音困難、家族性自主神經(jīng)功能異常、顱內(nèi)麻痹、癲癇大發(fā)作性驚厥、出血性腦卒中、運動功能障礙、脊髓受壓、一過性腦缺血、激越、精神錯亂、精神障礙、自殺性意念。醫(yī)學(xué)全.在線bhskgw.cn(3)代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)：低鈣血癥、高尿酸血癥、低鉀血癥、低鈉血癥、腫瘤溶解綜合征。(4)呼吸系統(tǒng)：急性呼吸窘迫綜合征、肺萎陷、慢性阻塞性呼吸道疾病加重、呼吸困難、勞累性呼吸困難、鼻出血、咯血、組織缺氧、肺浸潤、胸腔積液、肺炎、呼吸窘迫、呼吸衰竭、肺水腫。(5)肌肉骨骼系統(tǒng)：骨折。(6)泌尿生殖系統(tǒng)：腎結(jié)石、雙側(cè)腎積水、膀胱痙攣、血尿、尿失禁、尿潴留、腎衰竭、急慢性增生性腎小球腎炎。(7)肝臟：高膽紅素血癥、門靜脈血栓形成。(8)胃腸道：腹水、吞咽困難、糞便嵌塞、出血性胃炎、胃腸道出血、嘔血、麻痹性腸梗阻、大腸梗阻、小腸梗阻、大腸穿孔、口腔炎、黑糞、急性胰腺炎。(9)血液：彌散性血管內(nèi)凝血、菌血癥、硬膜下血腫。(10)過敏反應(yīng)：藥物過敏及免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過敏。[國外不良反應(yīng)參考]嚴(yán)重不良反應(yīng)有：貧血、腹瀉、惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)病、血小板功能紊亂。此外，尚有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、堿性磷酸酶升高、味覺障礙。3.患者在使用本藥前應(yīng)至少接受過兩種治療，且最近一次治療中病情仍在進展。4.本藥注射液含有硼、甘露醇作為附型劑，對此附型劑過敏者，不可使用。5.本藥粉針劑須用3.5ml生理鹽水完全溶解后在3～5秒內(nèi)通過導(dǎo)管靜脈注射，隨后用0.9%氯化鈉注射液沖洗。6.與細胞色素P450 3A4的抑制劑或者誘導(dǎo)劑合用時，應(yīng)密切監(jiān)測毒性的發(fā)生或有效性的減弱。7.與可能引起周圍神經(jīng)病的藥物(如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類)及引起血壓降低的藥物合用時應(yīng)謹慎。8.育齡婦女在用藥期間應(yīng)避免受孕。9.若患者出現(xiàn)4級血液毒性或3級非血液毒性(不包括神經(jīng)病變)時，應(yīng)停藥至毒性癥狀消失，然后再減量25%給藥。10.若用藥過量，應(yīng)監(jiān)測患者的生命體征，并采取適當(dāng)?shù)闹С种委熞跃S持血壓和體溫。 | |
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| 成人常規(guī)劑量：靜脈注射：一次1.3mg/m2，一周2次，連續(xù)給藥兩周，停藥10日，3周為一療程(即第1、4、8、11日給藥，第12～21日停藥)。癥狀改善的患者可再接受2個療程的治療。醫(yī)/學(xué)全在線bhskgw.cn | |
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| 與口服抗糖尿病藥合用，可能出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥。故合用時應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平，并調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。 | |
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