人體存在兩種形式分布的內(nèi)分泌細(xì)胞，一種是內(nèi)分泌細(xì)胞群集形成內(nèi)分泌器官，如垂體等，另一種是內(nèi)分泌細(xì)胞單個(gè)散在于其它組織細(xì)胞之間，形成彌散的內(nèi)分泌系統(tǒng)（diffuse en－docrine system)。通過免疫細(xì)胞化學(xué)方法及超威結(jié)構(gòu)觀察，人們對內(nèi)分泌細(xì)胞的分布形態(tài)與功能等不斷有新的發(fā)現(xiàn)。1968年，Pearse觀察到體內(nèi)一些分泌肽類物質(zhì)的細(xì)胞具有共的細(xì)胞化學(xué)特性，即具有攝取胺前體、脫去其羧基變?yōu)榛钚园返哪芰Γ╝mine precursior uptake and decar－boxylation)而命名為APUD細(xì)胞，把這些細(xì)胞歸屬為APUD系統(tǒng)�，F(xiàn)在，這上概念已擴(kuò)展為體內(nèi)分泌肽類和/或胺類活性www.med126.com物質(zhì)的內(nèi)分泌細(xì)胞的總稱，所分泌的活性物質(zhì)作為激素、神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮作用；已知APUD系統(tǒng)的細(xì)胞有40多種，已確定的肽類產(chǎn)物有30多種。近年的研究表明，APUD細(xì)胞與下丘腦的一些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞很相似，因此，提出彌散內(nèi)分泌細(xì)胞、APUD細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞實(shí)際上同一類細(xì)胞，彌散分布、具有帶膜的胞漿分泌顆粒以及分泌胺類和/或肽類激素是它們的共同特點(diǎn)。有人提出，一切攝取胺前體脫羧細(xì)胞都是神經(jīng)外胚葉起源，但也有人對此持不同意見。事實(shí)上，若干肽類激素如生長激素抑制素即可在胃腸和胰腺內(nèi)生成，也可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)生成；而神經(jīng)元的標(biāo)志酶，即神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE)，也可在肽激素生成性APUD細(xì)胞漿內(nèi)檢出，這些共性使人們將APUD系統(tǒng)歸入神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的概念內(nèi)。
APUD細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)生的腫瘤稱為APUD腫瘤（apudoma)或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，此類腫瘤包括腸胃道類癌、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、支氣管類癌和一些肺小細(xì)胞未分化癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤以及垂體腺瘤，最近還不斷提出一些新的腫瘤，如食管、宮頸、前列腺等部位的“小細(xì)胞”嗜銀癌、子宮內(nèi)膜“小細(xì)胞未分化型APUD瘤”、喉部“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”、皮膚“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”（Meckel細(xì)胞癌)等。這一類腫瘤在功能和形態(tài)上，有以下共同特點(diǎn)：①具有內(nèi)分泌功能，患者血中可出現(xiàn)腫瘤分泌產(chǎn)物，如胃泌素、嗜鉻粒蛋白（chromogranin)等，臨床上也可表現(xiàn)相關(guān)癥狀；②腫瘤組織可提取相應(yīng)的激素類物質(zhì)，免疫細(xì)胞化學(xué)染色呈特異性陽性反應(yīng)；③腫瘤細(xì)胞在電鏡下可見其有被膜的神經(jīng)分泌顆粒。以上這些特點(diǎn)可作為診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（A－PUD腫瘤)的依據(jù)。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，有的不伴有內(nèi)分泌癥狀，此稱無功能性腫瘤，但也有可能是這種腫瘤分泌產(chǎn)物量很少，不足以產(chǎn)生臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌癥狀；有的則伴有內(nèi)分泌癥狀，臨床表現(xiàn)取決于激素的性質(zhì)。這些腫瘤中有的腫瘤分泌所在器官正常產(chǎn)生的激素，稱為正內(nèi)分泌瘤，如胰腺的胰島素瘤；有的腫瘤則分泌非所在器官正常產(chǎn)生的激素，稱為異內(nèi)分泌瘤，如胰腺的胃泌素瘤。此外，尚有一種腫瘤內(nèi)可含幾種不同的細(xì)胞、分泌多種激素以及幾個(gè)內(nèi)分泌腫瘤可以在不同器官內(nèi)同時(shí)存在等情況。
應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)方法研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，將進(jìn)一步更新我們對這些腫瘤的經(jīng)典概念，使我們能夠從組織學(xué)角度準(zhǔn)確地判斷腫瘤細(xì)胞的分化程度及生物學(xué)行為。例如，過去應(yīng)用常規(guī)組織學(xué)方法很難判斷未發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺內(nèi)分泌瘤的生物學(xué)行為，而今已證實(shí)，惡性功能性胰島素瘤都含有與糖蛋白激素共同的α鏈，可應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)方法加以檢測，證實(shí)其良、惡性質(zhì)。下面，我們介紹幾種常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，及其免疫細(xì)胞化學(xué)和電鏡的特點(diǎn)。
應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)方法，按照腫瘤細(xì)胞內(nèi)定位的垂體激素種類，垂體腺瘤可分為以下幾種：
（一)生長激素腺瘤
可分為顆粒密集型及顆粒疏松型兩種。
1．顆粒密集型臨床上這類腫瘤伴有肢端肥大癥。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見胞漿中有生長激素陽性反應(yīng)物質(zhì)。電鏡下，這類瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)分泌顆粒數(shù)量多，球形，外周有界膜，直徑300～500nm。
2．顆粒疏松型臨床上也伴有肢端肥大癥。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見胞漿中有斑點(diǎn)狀的生長激素陽性反應(yīng)物質(zhì)。電鏡下，瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)可見分泌顆粒，但數(shù)量少，直徑大多約100～250nm。
（二)催乳激素腺瘤
也有兩型。
1．顆粒密集型電鏡下，分泌顆粒數(shù)量較多，體積大，直徑可達(dá)1200nm。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見催乳激素在瘤細(xì)胞胞漿中呈明顯陽性反應(yīng)。
2．顆粒疏松型免疫細(xì)胞化學(xué)染色可能出現(xiàn)兩種情況，一是在瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)催乳激素呈陽性反應(yīng)，二是呈陰性反應(yīng)。出現(xiàn)陰性反應(yīng)的原因，可能是激素產(chǎn)生后不經(jīng)過儲存即直接排出細(xì)胞外。電鏡下，分泌顆粒數(shù)量少，體積小，平均直徑250nm。
（三)促甲狀腺激素瘤
甚為少見，約占1%，常發(fā)生于長期甲狀腺功能低下的病人，由于缺乏甲狀腺素，通過負(fù)反饋?zhàn)饔么碳て浼?xì)胞增生。光鏡下常為嫌色性細(xì)胞腺瘤，胞漿含少量PAS陽性物質(zhì)。電鏡下分泌顆粒稀疏。
（四)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤
此瘤能合成促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)和其它肽類如內(nèi)啡肽等，可引起Cushing 病。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可證明瘤細(xì)胞胞漿中含有ACTH等。電鏡下除見分泌顆粒（大小約為250～270nm)外，ACTH瘤細(xì)胞中往往可觀察到平行排列的微纖維束，用免疫細(xì)胞化學(xué)染色可證實(shí)其屬于細(xì)胞角蛋白，而與ACTH無關(guān)。
（五)促性腺激素腺瘤
多見于老年人。腺瘤合成卵泡刺激素或卵泡刺激素及黃體生成素，很少單純合成黃體生成素。免疫細(xì)胞化學(xué)顯示卵泡刺激素或/和黃體生成素陽性反應(yīng)。
（六)多種激素性腺瘤
此瘤可合成一種以上的激素，如生長激素和促甲狀腺激素、催乳激素和促甲狀腺激素、生長激素、催乳激素和促甲狀腺激素等，免疫細(xì)胞化學(xué)觀察可見各相關(guān)陽性細(xì)胞。
（七)無功能活性腺瘤
多見于中老年人，一般不伴有特殊癥狀。免疫細(xì)胞化學(xué)顯示多數(shù)細(xì)胞激素為陰性，少數(shù)腺瘤細(xì)胞可含有卵泡刺激素、生長激素及ACTH等。電鏡下，分泌顆粒稀疏，大小為100～200nm。
隨著垂體腺瘤研究工人的廣泛和深入，按激素歸類，大致可有單激素bhskgw.cn/job/腺瘤、多激素腺瘤和無功能腺瘤三大類。近年研究發(fā)現(xiàn)，多激素腺瘤越趨增多，有報(bào)道可占30%～40%，提示垂體多激素腺瘤的研究可能促進(jìn)垂體腺的細(xì)胞生理學(xué)和細(xì)胞病理學(xué)的發(fā)展，可能對垂體腫瘤臨床診治產(chǎn)生重要影響。
胰島細(xì)胞瘤是胰腺內(nèi)分泌腫瘤。電鏡下，在各類型腫瘤細(xì)胞漿內(nèi)均可見帶膜的分泌顆粒。應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)方法，以多種內(nèi)分泌激素抗體標(biāo)記，可區(qū)分以下類型胰島細(xì)胞瘤：
1．胰島素瘤由胰島B細(xì)胞組成�；颊哐獫{胰島素水平升高，有低血糖癥。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見大部分瘤細(xì)胞胞漿呈胰島素陽性反應(yīng)。有些腫瘤患者不伴有明顯的臨床癥狀。但血液生化測定可發(fā)現(xiàn)輕度血糖降低，免疫細(xì)胞化學(xué)染色多呈陰性反應(yīng)或數(shù)量不等的散在陽性細(xì)胞。此瘤少數(shù)（約5%)可為惡性，常規(guī)染色難以根據(jù)細(xì)胞形態(tài)判斷其生物學(xué)行為，而是根據(jù)其有無轉(zhuǎn)移。近年證明惡性胰島素瘤分泌與糖蛋白激素共同的α鏈物質(zhì)，可以免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢出。
2．胰高血糖素瘤由胰島A細(xì)胞組成。臨床上常伴有胰高血糖素綜合征。大多數(shù)胰高血糖素瘤為惡性。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可顯示瘤細(xì)胞胞漿有胰高血糖素反應(yīng)陽性物質(zhì)。
3．生長抑素瘤由胰島D細(xì)胞組成，約半數(shù)為惡性。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見瘤細(xì)胞胞漿有生長抑素反應(yīng)陽性物質(zhì)。
4．胰腺胃泌素瘤由胰島G細(xì)胞組成。電鏡下證明瘤細(xì)胞胞漿顆粒與胃竇部G細(xì)胞顆粒非常相似。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見瘤細(xì)胞胞漿有胃泌素陽性物質(zhì)。
5．胰舒血管腸肽瘤亦稱胰腹瀉瘤，由胰腺舒血管腸肽（VIP)細(xì)胞（D1細(xì)胞)組成。此瘤約半數(shù)為惡性，常見肝臟轉(zhuǎn)移。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見腫瘤細(xì)胞胞漿有VIP陽性物質(zhì)。
6．胰多肽瘤由胰島PP細(xì)胞組成。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見瘤細(xì)胞有PP陽性物質(zhì)。
近年來，應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，有一些胰島細(xì)胞瘤含有二種或二種以上的內(nèi)分泌細(xì)胞，往往是以一種內(nèi)分泌細(xì)胞為主，其它類型的內(nèi)分泌細(xì)胞混雜其間。
由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞)產(chǎn)生的惡性腫瘤。此瘤在光鏡下與甲狀腺非典型腺瘤、未分化癌及轉(zhuǎn)移癌有時(shí)難以鑒別。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見瘤細(xì)胞降鈣素陽性反應(yīng)，降鈣素免疫反應(yīng)物常聚積于瘤細(xì)胞核周胞漿中，此項(xiàng)檢查具有診斷意義。電鏡下，瘤細(xì)胞中可見二種分泌顆粒，I型顆粒直徑約280nm，含有等電子密度的基質(zhì)，緊鄰界膜：II型顆粒直徑約130nm，有致密核，由空暈與界膜相隔。免疫細(xì)胞化學(xué)染色證明二種顆粒內(nèi)都含降鈣素。
甲狀腺髓樣癌中除見降鈣素陽性細(xì)胞外，�；煊�5—HT免疫陽性細(xì)胞，有的混有其它肽類激素陽性細(xì)胞，如ACTH陽性細(xì)胞等。
在肺癌中有一類來自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的癌，即支氣管類癌及小細(xì)胞癌，它們都具有共同的超威結(jié)構(gòu)特征，即癌細(xì)胞內(nèi)含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，可異位分泌多種激素，例如，支氣管類癌可產(chǎn)生5—羥色胺，出現(xiàn)類癌綜合征，小細(xì)胞肺癌可分泌ACTH，臨床上出現(xiàn)Cushing’s綜合征，等。近年研究發(fā)現(xiàn)，光鏡下的小細(xì)胞癌并非都具有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，因此，在診斷中常將光鏡、電鏡及免疫細(xì)胞化學(xué)等方法結(jié)合進(jìn)行，但也有不同報(bào)道，例如，劉鴻瑞等對16例肺原發(fā)性小細(xì)胞癌手術(shù)切除標(biāo)本，進(jìn)行光鏡、電鏡及免疫細(xì)胞化學(xué)觀察，其中燕麥狀細(xì)胞細(xì)胞癌8例，中間型小細(xì)胞癌7例，復(fù)合小細(xì)胞癌1例。超微結(jié)構(gòu)觀察，全部瘤細(xì)胞內(nèi)找到神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，但量較少。12例（12/15)神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE)免疫細(xì)胞化學(xué)染色陽性。據(jù)報(bào)道，NSE對此類小細(xì)胞癌是一項(xiàng)特異、靈敏的標(biāo)志。
1926年，Barnard提出苝麥細(xì)胞癌一詞，當(dāng)時(shí)僅是肺未分化癌的同義詞。后來，這種形態(tài)的腫瘤不僅見于肺，也見于肺外部位，如鼻腔、喉、乳腺、胸腺、前列腺、宮頸等均有過燕麥麥細(xì)胞癌的報(bào)道。食管燕麥細(xì)胞癌很少見，自1952年Mckeown首次報(bào)道2例以來，文獻(xiàn)中僅有零星病例報(bào)道。我國冼美生等報(bào)道7例，它們組織學(xué)表現(xiàn)相同，無論從組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)均酷似肺燕麥細(xì)胞癌。3例經(jīng)過Grimelius嗜銀染色，證明瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)有嗜銀顆粒，F(xiàn)ontana-Masson親銀染色陰性，電鏡下見特征性神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE)陽性細(xì)胞。此瘤生長迅速，惡性程度甚高，70%死于6個(gè)月內(nèi)。
此瘤是近幾年來確認(rèn)的一種少見的高度惡性腫瘤，后來，Tan等（1978年)又通過電鏡觀察證實(shí)了這類腫瘤細(xì)胞含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，從而明確了此瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性，同時(shí)，還提出它在組織發(fā)生學(xué)上可能與正常分布于表皮基底層且與觸覺神經(jīng)有關(guān)的Merkel細(xì)胞有一定聯(lián)系。免疫細(xì)胞化學(xué)染色，在目前已知的陽性反應(yīng)物中包括：NSE、NF、血管活性腸肽（Vasoactive in－testinal polypeptide)、胰多肽（pancreatic polypeptide )、ACTH、生長抑素（Somatostatin)、降鈣素（Calci-tonin)及物質(zhì)P（Substance P)，除NSE 是唯一的對大多數(shù)瘤細(xì)胞呈強(qiáng)陽性反應(yīng)之外，其它的在現(xiàn)在文獻(xiàn)中尚無任何一種能充分地在大多數(shù)瘤細(xì)胞中表達(dá)，因此，NSE免疫細(xì)胞化學(xué)染色技術(shù)在此瘤的診斷與鑒別診斷中有重要意義。當(dāng)然，皮膚某些其它原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤也可能顯示NSE陽性反應(yīng)，如惡性黑色素瘤等，故應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床、形態(tài)、免疫細(xì)胞化學(xué)及電鏡等的多指標(biāo)綜合分析，最后作出準(zhǔn)確診斷。
