人體存在兩種形式分布的內(nèi)分泌細胞，一種是內(nèi)分泌細胞群集形成內(nèi)分泌器官，如垂體等，另一種是內(nèi)分泌細胞單個散在于其它組織細胞之間，形成彌散的內(nèi)分泌系統(tǒng)（diffuse en－docrine system)。通過免疫細胞化學方法及超威結(jié)構(gòu)觀察，人們對內(nèi)分泌細胞的分布形態(tài)與功能等不斷有新的發(fā)現(xiàn)。1968年，Pearse觀察到體內(nèi)一些分泌肽類物質(zhì)的細胞具有共的細胞化學特性，即具有攝取胺前體、脫去其羧基變?yōu)榛钚园返哪芰Γ╝mine precursior uptake and decar－boxylation)而命名為APUD細胞，把這些細胞歸屬為APUD系統(tǒng)�，F(xiàn)在，這上概念已擴展為體內(nèi)分泌肽類和/或胺類活性www.med126.com物質(zhì)的內(nèi)分泌細胞的總稱，所分泌的活性物質(zhì)作為激素、神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮作用；已知APUD系統(tǒng)的細胞有40多種，已確定的肽類產(chǎn)物有30多種。近年的研究表明，APUD細胞與下丘腦的一些神經(jīng)內(nèi)分泌細胞很相似，因此，提出彌散內(nèi)分泌細胞、APUD細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞實際上同一類細胞，彌散分布、具有帶膜的胞漿分泌顆粒以及分泌胺類和/或肽類激素是它們的共同特點。有人提出，一切攝取胺前體脫羧細胞都是神經(jīng)外胚葉起源，但也有人對此持不同意見。事實上，若干肽類激素如生長激素抑制素即可在胃腸和胰腺內(nèi)生成，也可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)生成；而神經(jīng)元的標志酶，即神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE)，也可在肽激素生成性APUD細胞漿內(nèi)檢出，這些共性使人們將APUD系統(tǒng)歸入神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的概念內(nèi)。
APUD細胞或神經(jīng)內(nèi)分泌細胞發(fā)生的腫瘤稱為APUD腫瘤（apudoma)或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，此類腫瘤包括腸胃道類癌、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、支氣管類癌和一些肺小細胞未分化癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤以及垂體腺瘤，最近還不斷提出一些新的腫瘤，如食管、宮頸、前列腺等部位的“小細胞”嗜銀癌、子宮內(nèi)膜“小細胞未分化型APUD瘤”、喉部“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”、皮膚“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”（Meckel細胞癌)等。這一類腫瘤在功能和形態(tài)上，有以下共同特點：①具有內(nèi)分泌功能，患者血中可出現(xiàn)腫瘤分泌產(chǎn)物，如胃泌素、嗜鉻粒蛋白（chromogranin)等，臨床上也可表現(xiàn)相關癥狀；②腫瘤組織可提取相應的激素類物質(zhì)，免疫細胞化學染色呈特異性陽性反應；③腫瘤細胞在電鏡下可見其有被膜的神經(jīng)分泌顆粒。以上這些特點可作為診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（A－PUD腫瘤)的依據(jù)。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，有的不伴有內(nèi)分泌癥狀，此稱無功能性腫瘤，但也有可能是這種腫瘤分泌產(chǎn)物量很少，不足以產(chǎn)生臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌癥狀；有的則伴有內(nèi)分泌癥狀，臨床表現(xiàn)取決于激素的性質(zhì)。這些腫瘤中有的腫瘤分泌所在器官正常產(chǎn)生的激素，稱為正內(nèi)分泌瘤，如胰腺的胰島素瘤；有的腫瘤則分泌非所在器官正常產(chǎn)生的激素，稱為異內(nèi)分泌瘤，如胰腺的胃泌素瘤。此外，尚有一種腫瘤內(nèi)可含幾種不同的細胞、分泌多種激素以及幾個內(nèi)分泌腫瘤可以在不同器官內(nèi)同時存在等情況。
應用免疫細胞化學方法研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，將進一步更新我們對這些腫瘤的經(jīng)典概念，使我們能夠從組織學角度準確地判斷腫瘤細胞的分化程度及生物學行為。例如，過去應用常規(guī)組織學方法很難判斷未發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺內(nèi)分泌瘤的生物學行為，而今已證實，惡性功能性胰島素瘤都含有與糖蛋白激素共同的α鏈，可應用免疫細胞化學方法加以檢測，證實其良、惡性質(zhì)。下面，我們介紹幾種常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，及其免疫細胞化學和電鏡的特點。
應用免疫細胞化學方法，按照腫瘤細胞內(nèi)定位的垂體激素種類，垂體腺瘤可分為以下幾種：
（一)生長激素腺瘤
可分為顆粒密集型及顆粒疏松型兩種。
1．顆粒密集型臨床上這類腫瘤伴有肢端肥大癥。免疫細胞化學染色可見胞漿中有生長激素陽性反應物質(zhì)。電鏡下，這類瘤細胞胞漿內(nèi)分泌顆粒數(shù)量多，球形，外周有界膜，直徑300～500nm。
2．顆粒疏松型臨床上也伴有肢端肥大癥。免疫細胞化學染色可見胞漿中有斑點狀的生長激素陽性反應物質(zhì)。電鏡下，瘤細胞胞漿內(nèi)可見分泌顆粒，但數(shù)量少，直徑大多約100～250nm。
（二)催乳激素腺瘤
也有兩型。
1．顆粒密集型電鏡下，分泌顆粒數(shù)量較多，體積大，直徑可達1200nm。免疫細胞化學染色可見催乳激素在瘤細胞胞漿中呈明顯陽性反應。
2．顆粒疏松型免疫細胞化學染色可能出現(xiàn)兩種情況，一是在瘤細胞胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)催乳激素呈陽性反應，二是呈陰性反應。出現(xiàn)陰性反應的原因，可能是激素產(chǎn)生后不經(jīng)過儲存即直接排出細胞外。電鏡下，分泌顆粒數(shù)量少，體積小，平均直徑250nm。
（三)促甲狀腺激素瘤
甚為少見，約占1%，常發(fā)生于長期甲狀腺功能低下的病人，由于缺乏甲狀腺素，通過負反饋作用刺激其細胞增生。光鏡下常為嫌色性細胞腺瘤，胞漿含少量PAS陽性物質(zhì)。電鏡下分泌顆粒稀疏。
（四)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤
此瘤能合成促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)和其它肽類如內(nèi)啡肽等，可引起Cushing 病。免疫細胞化學染色可證明瘤細胞胞漿中含有ACTH等。電鏡下除見分泌顆粒（大小約為250～270nm)外，ACTH瘤細胞中往往可觀察到平行排列的微纖維束，用免疫細胞化學染色可證實其屬于細胞角蛋白，而與ACTH無關。
（五)促性腺激素腺瘤
多見于老年人。腺瘤合成卵泡刺激素或卵泡刺激素及黃體生成素，很少單純合成黃體生成素。免疫細胞化學顯示卵泡刺激素或/和黃體生成素陽性反應。
（六)多種激素性腺瘤
此瘤可合成一種以上的激素，如生長激素和促甲狀腺激素、催乳激素和促甲狀腺激素、生長激素、催乳激素和促甲狀腺激素等，免疫細胞化學觀察可見各相關陽性細胞。
（七)無功能活性腺瘤
多見于中老年人，一般不伴有特殊癥狀。免疫細胞化學顯示多數(shù)細胞激素為陰性，少數(shù)腺瘤細胞可含有卵泡刺激素、生長激素及ACTH等。電鏡下，分泌顆粒稀疏，大小為100～200nm。
隨著垂體腺瘤研究工人的廣泛和深入，按激素歸類，大致可有單激素bhskgw.cn/job/腺瘤、多激素腺瘤和無功能腺瘤三大類。近年研究發(fā)現(xiàn)，多激素腺瘤越趨增多，有報道可占30%～40%，提示垂體多激素腺瘤的研究可能促進垂體腺的細胞生理學和細胞病理學的發(fā)展，可能對垂體腫瘤臨床診治產(chǎn)生重要影響。
胰島細胞瘤是胰腺內(nèi)分泌腫瘤。電鏡下，在各類型腫瘤細胞漿內(nèi)均可見帶膜的分泌顆粒。應用免疫細胞化學方法，以多種內(nèi)分泌激素抗體標記，可區(qū)分以下類型胰島細胞瘤：
1．胰島素瘤由胰島B細胞組成�；颊哐獫{胰島素水平升高，有低血糖癥。免疫細胞化學染色可見大部分瘤細胞胞漿呈胰島素陽性反應。有些腫瘤患者不伴有明顯的臨床癥狀。但血液生化測定可發(fā)現(xiàn)輕度血糖降低，免疫細胞化學染色多呈陰性反應或數(shù)量不等的散在陽性細胞。此瘤少數(shù)（約5%)可為惡性，常規(guī)染色難以根據(jù)細胞形態(tài)判斷其生物學行為，而是根據(jù)其有無轉(zhuǎn)移。近年證明惡性胰島素瘤分泌與糖蛋白激素共同的α鏈物質(zhì)，可以免疫細胞化學方法檢出。
2．胰高血糖素瘤由胰島A細胞組成。臨床上常伴有胰高血糖素綜合征。大多數(shù)胰高血糖素瘤為惡性。免疫細胞化學染色可顯示瘤細胞胞漿有胰高血糖素反應陽性物質(zhì)。
3．生長抑素瘤由胰島D細胞組成，約半數(shù)為惡性。免疫細胞化學染色可見瘤細胞胞漿有生長抑素反應陽性物質(zhì)。
4．胰腺胃泌素瘤由胰島G細胞組成。電鏡下證明瘤細胞胞漿顆粒與胃竇部G細胞顆粒非常相似。免疫細胞化學染色可見瘤細胞胞漿有胃泌素陽性物質(zhì)。
5．胰舒血管腸肽瘤亦稱胰腹瀉瘤，由胰腺舒血管腸肽（VIP)細胞（D1細胞)組成。此瘤約半數(shù)為惡性，常見肝臟轉(zhuǎn)移。免疫細胞化學染色可見腫瘤細胞胞漿有VIP陽性物質(zhì)。
6．胰多肽瘤由胰島PP細胞組成。免疫細胞化學染色可見瘤細胞有PP陽性物質(zhì)。
近年來，應用免疫細胞化學方法研究發(fā)現(xiàn)，有一些胰島細胞瘤含有二種或二種以上的內(nèi)分泌細胞，往往是以一種內(nèi)分泌細胞為主，其它類型的內(nèi)分泌細胞混雜其間。
由甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞)產(chǎn)生的惡性腫瘤。此瘤在光鏡下與甲狀腺非典型腺瘤、未分化癌及轉(zhuǎn)移癌有時難以鑒別。免疫細胞化學染色可見瘤細胞降鈣素陽性反應，降鈣素免疫反應物常聚積于瘤細胞核周胞漿中，此項檢查具有診斷意義。電鏡下，瘤細胞中可見二種分泌顆粒，I型顆粒直徑約280nm，含有等電子密度的基質(zhì)，緊鄰界膜：II型顆粒直徑約130nm，有致密核，由空暈與界膜相隔。免疫細胞化學染色證明二種顆粒內(nèi)都含降鈣素。
甲狀腺髓樣癌中除見降鈣素陽性細胞外，�；煊�5—HT免疫陽性細胞，有的混有其它肽類激素陽性細胞，如ACTH陽性細胞等。
在肺癌中有一類來自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的癌，即支氣管類癌及小細胞癌，它們都具有共同的超威結(jié)構(gòu)特征，即癌細胞內(nèi)含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，可異位分泌多種激素，例如，支氣管類癌可產(chǎn)生5—羥色胺，出現(xiàn)類癌綜合征，小細胞肺癌可分泌ACTH，臨床上出現(xiàn)Cushing’s綜合征，等。近年研究發(fā)現(xiàn)，光鏡下的小細胞癌并非都具有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，因此，在診斷中常將光鏡、電鏡及免疫細胞化學等方法結(jié)合進行，但也有不同報道，例如，劉鴻瑞等對16例肺原發(fā)性小細胞癌手術切除標本，進行光鏡、電鏡及免疫細胞化學觀察，其中燕麥狀細胞細胞癌8例，中間型小細胞癌7例，復合小細胞癌1例。超微結(jié)構(gòu)觀察，全部瘤細胞內(nèi)找到神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，但量較少。12例（12/15)神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE)免疫細胞化學染色陽性。據(jù)報道，NSE對此類小細胞癌是一項特異、靈敏的標志。
1926年，Barnard提出苝麥細胞癌一詞，當時僅是肺未分化癌的同義詞。后來，這種形態(tài)的腫瘤不僅見于肺，也見于肺外部位，如鼻腔、喉、乳腺、胸腺、前列腺、宮頸等均有過燕麥麥細胞癌的報道。食管燕麥細胞癌很少見，自1952年Mckeown首次報道2例以來，文獻中僅有零星病例報道。我國冼美生等報道7例，它們組織學表現(xiàn)相同，無論從組織結(jié)構(gòu)、細胞形態(tài)均酷似肺燕麥細胞癌。3例經(jīng)過Grimelius嗜銀染色，證明瘤細胞胞漿內(nèi)有嗜銀顆粒，F(xiàn)ontana-Masson親銀染色陰性，電鏡下見特征性神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。免疫細胞化學染色可見神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE)陽性細胞。此瘤生長迅速，惡性程度甚高，70%死于6個月內(nèi)。
此瘤是近幾年來確認的一種少見的高度惡性腫瘤，后來，Tan等（1978年)又通過電鏡觀察證實了這類腫瘤細胞含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，從而明確了此瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性，同時，還提出它在組織發(fā)生學上可能與正常分布于表皮基底層且與觸覺神經(jīng)有關的Merkel細胞有一定聯(lián)系。免疫細胞化學染色，在目前已知的陽性反應物中包括：NSE、NF、血管活性腸肽（Vasoactive in－testinal polypeptide)、胰多肽（pancreatic polypeptide )、ACTH、生長抑素（Somatostatin)、降鈣素（Calci-tonin)及物質(zhì)P（Substance P)，除NSE 是唯一的對大多數(shù)瘤細胞呈強陽性反應之外，其它的在現(xiàn)在文獻中尚無任何一種能充分地在大多數(shù)瘤細胞中表達，因此，NSE免疫細胞化學染色技術在此瘤的診斷與鑒別診斷中有重要意義。當然，皮膚某些其它原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤也可能顯示NSE陽性反應，如惡性黑色素瘤等，故應強調(diào)臨床、形態(tài)、免疫細胞化學及電鏡等的多指標綜合分析，最后作出準確診斷。
