血液病學(xué):第六節(jié)　淋巴瘤(Lymphoma)

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤。臨床以無痛性，進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)。

【病因及發(fā)病機(jī)理】

人類淋巴瘤的發(fā)病原因尚不明確。在動(dòng)物中，有多種病毒可引起淋巴瘤的發(fā)生，例如Rous肉瘤病毒能引起家禽的淋巴瘤。但在人類只有兩種病毒很明確與淋巴瘤有關(guān)，即EB病毒和人類T細(xì)胞淋巴瘤／白血病病毒（HTLV－1)。EB病毒已發(fā)現(xiàn)與非洲兒童的Burkitt淋巴瘤有密切的病因關(guān)系，EB病毒DNA已從Burkitt淋巴鎦的細(xì)胞核中提取出來。但發(fā)生于非洲以外地區(qū)的同類型淋巴瘤則未發(fā)現(xiàn)與EB病毒有關(guān)。1980年從皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者的瘤細(xì)胞株中分離出一種獨(dú)特逆轉(zhuǎn)錄病毒（C型RNA病毒)命名為人類T細(xì)胞淋巴瘤／白血病病毒，與1976年日本所發(fā)現(xiàn)的成人T淋巴細(xì)胞白血病病毒（ATLV)是同一種病毒。以上這些說明病毒在人類淋巴瘤病因?qū)W中占有的重要地位。

這些現(xiàn)象表明淋巴瘤發(fā)生的可能機(jī)理：在遺傳性或獲得性免疫障礙的情況下，淋巴細(xì)胞長期受到外源性或內(nèi)源性抗原的刺激，導(dǎo)致增殖反應(yīng)，由于T抑制細(xì)胞的缺失或功能障礙，淋巴細(xì)胞對(duì)抗原刺激的增殖反應(yīng)失去正常的反饋控制，因而出現(xiàn)無限制的增殖，最后導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。

【病理及分類】

淋巴瘤的典型病理學(xué)特征有：①淋巴結(jié)正常濾泡性結(jié)構(gòu)為大量異常淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞所破壞，被膜及其周圍組織同樣被侵及；②異常細(xì)胞的分裂指數(shù)增高。

淋巴瘤是一組非均一性疾病，依據(jù)其病理學(xué)特點(diǎn)分為霍奇金�。℉D)和非霍金奇淋巴瘤（NHL)。

一、霍奇金病

以細(xì)胞多樣性及腫瘤組織中找到Reed-sternberg細(xì)胞為特征。1966年Rye會(huì)議將其分為4個(gè)亞型（表5－6－1)。以結(jié)節(jié)硬化型及混合細(xì)胞型最為常見，各型并非固定不變，尤以淋巴細(xì)胞為主型，易向其他各型轉(zhuǎn)化，結(jié)節(jié)硬化型較為固定。

表5－6－1 霍奇金病的病理亞型

二、非霍金奇淋巴瘤

其病理分類在1940年以前簡單地分為三類，即濾泡性淋巴瘤、淋巴肉瘤和網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤。1966年Rappaport根據(jù)淋巴結(jié)病變是否有結(jié)節(jié)性，將其分為結(jié)節(jié)型與彌漫型。又根據(jù)細(xì)胞分化程度和細(xì)胞成分進(jìn)一步分類（表5－6－2)。晚近由于對(duì)淋巴細(xì)胞的成熟過程及各階段的生理功能的認(rèn)識(shí)日益增多，發(fā)現(xiàn)從前分類中的網(wǎng)狀細(xì)胞或組織細(xì)胞，絕大多數(shù)是轉(zhuǎn)化中的淋巴細(xì)胞。真正的組織細(xì)胞淋巴瘤僅占NHL的5％�；旌闲褪橇馨图�(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中不同階段的細(xì)胞同時(shí)存在。1980年提出了國際工作分類法（Working Famulation)，是根據(jù)病理學(xué)與疾病的臨床表現(xiàn)分成低度、中度及高度惡性（5－6－3)。此分類法與治療反應(yīng)關(guān)系密切，具有實(shí)際臨床意義。在此基礎(chǔ)上，1985年我國提出成都會(huì)議分類法（表5－6－4)。其與工作分類法相比，類型增加，免疫功能屬性更明確，絕大多數(shù)病例能歸入。目前我國正采用此分類法。

表5－6－2 Rappaport分類法�。�1966)

表5－6－3 國際工作分類

表5－6－4 成都會(huì)議工作分類（1985)

【臨床表現(xiàn)】

本病可發(fā)生于任何年齡，但發(fā)病年齡高峰在31_～40歲，其中非霍奇金淋巴瘤高峰略往前移。男女之比為：2_～3:1。

一、淋巴結(jié)和淋巴組織起病

淺表淋巴結(jié)起病占多數(shù)，而HD又多于NHL。受累淋巴結(jié)以頸部為最多，其次是腋下、腹股溝。一般為無痛性，進(jìn)行性腫大，中等硬度。早期可活動(dòng)，晚期多發(fā)生粘連及多個(gè)腫大淋巴結(jié)融合成塊。有些HD患者淋巴結(jié)腫大在某一時(shí)間可暫時(shí)停頓，甚至縮小，以致于誤診為淋巴結(jié)炎或淋巴結(jié)核。

深部淋巴結(jié)起病，以縱隔淋巴結(jié)為多見，腫大之淋巴結(jié)可壓迫bhskgw.cn/pharm/上腔靜脈，引起上腔靜脈綜合征。也可壓迫氣管、食管、喉返神經(jīng)而相應(yīng)發(fā)生呼吸困難、吞咽困難和聲音嘶啞等癥狀�？v隔NHL并發(fā)淋巴肉瘤細(xì)胞白血病者較多見。而青年婦女縱隔首發(fā)之HD多為結(jié)節(jié)硬化型，對(duì)治療反應(yīng)常不滿意。

原發(fā)于腹膜后淋巴結(jié)的惡性淋巴瘤，以NHL為多見，可引起長期，不明原因的發(fā)熱，給臨床診斷造成困難。

首發(fā)于咽淋巴環(huán)的淋巴瘤，多見于NHL，且常伴隨膈下侵犯。癥狀有咽痛、異物感、呼吸不暢和聲音嘶啞等。

原發(fā)于脾和肝的淋巴瘤較少見，但在病程中侵犯脾和肝則常見，尤以脾受累更為多見。肝的病變系由脾臟通過靜脈播散而來的。肝脾腫大和黃疸為常見癥狀。少數(shù)病人發(fā)生門脈高壓，酷似肝硬化。

二、結(jié)外起病

除淋巴組織以外，身體任何部位都可發(fā)病，其中以原發(fā)于胃腸最為常見，胃及高位小腸淋巴瘤可有上腹痛、嘔吐等癥狀。小腸淋巴瘤好發(fā)于回盲部，常有慢性腹瀉，也可發(fā)生脂肪瀉，還可引起腸梗阻。

原發(fā)于皮膚較少見（稱為蕈樣霉菌病)，但淋巴瘤的皮膚征象則較常見，有特異性和非特異性兩種表現(xiàn)。特異性表現(xiàn)有腫塊、結(jié)節(jié)、浸潤斑塊、潰瘍、丘疹等。非特異性表現(xiàn)有搔癢、帶狀皰疹、獲得性魚鱗癬、干皮癥、剝脫性紅皮病、結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚異色病等。

此外尚有少數(shù)病例原發(fā)于肺、骨骼、泌尿道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起各類癥狀。

三、全身癥狀

常有全身無力、消瘦、食欲不振、盜汗及不規(guī)則發(fā)熱。少數(shù)HD可有周期性發(fā)熱（稱為Pel-Ebstein熱)。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

一、血象

早期一般無特別。貧血見于晚期或合并溶血性貧血者。白細(xì)胞除骨髓受累之外一般正常，嗜酸性粒細(xì)胞增多，以HD常見。約有1／3HD患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值減少。漿細(xì)胞和Reed-sternberg細(xì)胞偶可見于周圍血。血小板下降提示有骨髓受累，或繼發(fā)于脾功亢進(jìn)。

二、骨髓象

骨髓未受淋巴瘤侵犯之前，一般無異常。在HD的骨髓涂片中找支Reed-sternberg細(xì)胞地診斷有價(jià)值。這種細(xì)胞體積大、直徑為15～20μ，胞核大，可為分葉狀、雙核（鏡影細(xì)胞)或多核。染色質(zhì)分布不均、濃集成塊。核膜厚而深染。核仁大而園，可達(dá)8μ，核仁周圍有空暈區(qū)。

三、生化檢查

血沉加快提示病情處于活動(dòng)；乳酸脫氫酶升高反映瘤細(xì)胞增殖速度快，＞500單位／L提示NHL的預(yù)后不良。病情進(jìn)展時(shí)血清銅及鐵蛋白升高，緩解期則下降；鋅與之相反。鹼性磷酸酶升高可能有肝或骨骼受累。肝受累者同時(shí)可伴有5－核苷酸酶升高。高鈣血癥提示有骨侵犯，此種變化可出現(xiàn)于X線改變之前。腦脊液β₂微球蛋白升高提示有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

四、免疫學(xué)異常

HD患者對(duì)結(jié)核菌素和其他刺激原反應(yīng)性降低，體外淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率減低，其程度與疾病的進(jìn)展有關(guān)。體液免疫一般正常，免疫球蛋白通常正�；蛟龈�，晚期可減少。NHL的部分患者有體液免疫異常，表現(xiàn)為自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少等。Coombs試驗(yàn)陽性，少數(shù)患者有單克隆高球蛋白血癥。治療取得緩解的病人，免疫功能可恢復(fù)正常。

【診斷】

淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，病理學(xué)檢查及必要的輔助性檢查。診斷應(yīng)包括病理類型及病變范圍（分期)。對(duì)只有深部病變而無淺表淋巴結(jié)腫大者，診斷往往較困難，需要借助于輔助檢查，介紹如下：

一、活體組織檢查

為肯定診斷所不可少的檢查方法。一般應(yīng)選擇下頸部或腋部的淋巴結(jié)，因頜下及腹股溝部淋巴結(jié)常有慢性炎癥，影響診斷的準(zhǔn)確性。

斜角肌脂肪墊活檢，對(duì)縱隔或肺部病變有一定診斷意義。

二、縱隔鏡檢查

縱隔鏡可經(jīng)胸膜外進(jìn)入縱隔作活檢，比較簡便安全。

三、下肢淋巴管造影

對(duì)腹膜后淋巴瘤的診斷、分期、判斷療效和觀察復(fù)發(fā)方面是一項(xiàng)準(zhǔn)確性較高、安全簡單和并發(fā)癥少的檢查技術(shù)，且在某些方面優(yōu)于CT和聲象圖，它能發(fā)現(xiàn)正常大小的病變淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化。

四、CT、核磁共振和聲象圖檢查

可發(fā)現(xiàn)胸內(nèi)、腹膜后、腸系膜之淋巴結(jié)病變及肝脾病變。

五、剖腹檢查

可明確脾、肝及腹腔內(nèi)淋巴結(jié)是否受累，為采用放射治療，確定照射野所必不可少的（病理分期)。如同時(shí)作脾切除，還可以避免因脾區(qū)放療對(duì)鄰近組織器官的損傷。

六、骨髓活檢

對(duì)診斷和查明病期比骨髓涂片陽性率高。凡血清鹼性磷酸酶升高，不能解釋的貧血、血小板減少、X片疑有骨侵犯以及Ⅲ期以上病人均應(yīng)作骨髓活檢。

【鑒別診斷】

臨床上惡性淋巴瘤易被誤診。以表淺淋巴結(jié)腫大者，需要和慢性淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、嗜酸性淋巴細(xì)胞肉芽腫等鑒別。以深部縱隔淋巴結(jié)起病者，須與肺癌、結(jié)節(jié)病、巨大淋巴結(jié)增生等病相鑒別。以發(fā)熱為主要表現(xiàn)者，須與結(jié)核病、惡性組織細(xì)胞病，敗血癥、風(fēng)濕熱、結(jié)締組織癥等鑒別。

淋巴瘤的播散規(guī)律及分期

一、霍奇金病認(rèn)為是單中心起源，主要沿淋巴管播散，并有下列特點(diǎn)

（一)淋巴結(jié)播散呈連www.med126.com續(xù)性，并非跳躍性播散。

（二)左下頸部病變易侵犯膈下。有雙側(cè)頸或左頸部病變者，50％同時(shí)有膈下病變。而單獨(dú)右頸部病變者僅2％有膈下病變。

（三)局限性上頸部病變很少同時(shí)累及腹部。

（四)臨床診斷為膈上病變者約有25_～35％發(fā)生膈下侵犯。

（五)有脾受累者，25％有肝侵犯。有肝侵犯者幾乎必先有脾受累。

二、非霍奇金淋巴瘤的播散規(guī)律不明顯

但其原發(fā)于腹腔者比HD為多，且滑車上、腘窩、耳前、腹股溝、腸系膜淋巴結(jié)及咽淋巴環(huán)的侵犯遠(yuǎn)比HD多見，因此，認(rèn)為是呈離心性或跳躍性播散。

【分期】

臨床分期的目的是為了了解疾病的播散程度，以便選擇相應(yīng)治療方案�，F(xiàn)均采用AnnArbor會(huì)議分期法（表5－6－5)。主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和體格檢查結(jié)果，而B型超聲波、CT掃描、下肢淋巴管造影，下腔靜脈造影等技術(shù)對(duì)準(zhǔn)確分期有重要幫助。

表5－6－5 臨床分期（Ann Arbor 1970)

每期又分A和B。A為無癥狀；B有①不明原因半年內(nèi)體重下降10％；②發(fā)熱38°C以上；③盜汗。

此分期法主要適用于HD，也可作為NHL分期之參考。

【治療】

淋巴瘤的治療，近年來取得了重大進(jìn)展，HD大部分都可治愈。NHL療效雖不如HD，但也有部分病例得以治愈。

一、放射治療

（一)HD的ⅠA和ⅡA可單獨(dú)采用次全淋巴野照射即病變?cè)陔跻陨蠎?yīng)用斗蓬野（包括縱隔、肺門、雙側(cè)頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結(jié)（見圖5－6－1)；病變?cè)陔跻韵虏捎玫筜野（包括脾，脾蒂、腹主動(dòng)脈旁、髂部、腹股溝部和股部淋巴結(jié))。根治劑量45Gy／5－6周；預(yù)防劑量40Gy／4－5周。ⅠB、ⅡB和ⅢA可采用全淋巴野照射（即斗蓬野＋倒Y野)。

（二)NHL低度ⅠA和ⅡA采用擴(kuò)大野，ⅠB，ⅡB和中度的Ⅰ、Ⅱ期原則上同ⅠA和ⅡA，但放療后（1月)宜加化療。根治劑量50_～55Gy／5_～6擊；預(yù)防劑量45－55Gy／5－6周。

圖5－6－1 斗逢野及倒丫野

二、化療

（一)HDⅢB_～V期病例宜用化療，聯(lián)合化療方案MOPP（表5－6－6)6個(gè)療程，完全緩解率可達(dá)60_～80％，有1／2_～1／3病例保持長期緩解，有的長達(dá)15年。復(fù)發(fā)的病人再用MOPP仍有90％患者達(dá)到第2次緩解。其他聯(lián)合方案并不比MOPP優(yōu)越。但ABVD方案與MOPP無交叉抗藥性。如MOPP失敗可改用ABVD，此二方案交替治療12個(gè)療程，可取得較滿意效果。而將兩方案綜合起來形成MOPP／ABV新方案，治療6個(gè)療程也取得同樣療效。

表5－6－6 霍奇金病化療方案

（二)NHL低、中度的Ⅲ、Ⅵ期和高度惡性的Ⅰ_～Ⅳ期病例均宜于化療，待腫瘤獲得緩解后再酌情進(jìn)行區(qū)域性放療�；�療方案見表5－6－7。

表5－6－7　非霍奇金淋巴瘤化療方案

三、手術(shù)治療

有以下情況者可行手術(shù)根治，再繼以放療和化療：①局限性體表的結(jié)外病變；②消化道淋巴瘤；③泌尿生殖系淋巴瘤；④原發(fā)于脾之淋巴瘤。

四、骨髓移植

對(duì)惡性程度較高，常規(guī)治療反應(yīng)不佳或雖有療效，但有復(fù)發(fā)者可作自體或同種異基因骨髓移植，但瘤體大且耐藥、年齡大于55歲者不宜作骨髓移植。骨髓移植對(duì)淋巴瘤的療效有待評(píng)定。

五、單克隆抗體導(dǎo)向治療　LAK細(xì)胞

腫瘤壞死因子、干擾素等療法正在探索。